Кладбище «единорогов»
Почему инвестиции в борьбу с болезнью Альцгеймера так часто сгорают
Владислава Рахманова, vc.ru
Вице-президент фонда «Наука за продление жизни» Юрий Дейгин рассказал о том, что происходит на рынке борьбы с Альцгеймером и почему компании раз за разом терпят неудачи.
По последним данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), деменция и самый распространённый её тип – болезнь Альцгеймера – заняли седьмое место среди десяти ведущих причин смерти людей по всему миру. За последние 15 лет смертность от деменции выросла больше, чем в два раза, и теперь она уносит больше человеческих жизней, чем ВИЧ и СПИД, которые в 2000 году занимали ту же строчку.
Если других лидеров этого мрачного рейтинга вроде сердечно-сосудистых заболеваний или рака медицина худо-бедно научилась профилактировать или выводить в ремиссию, то с деменцией ситуация обстоит гораздо плачевней, а по мере неуклонного старения человечества она только усугубится.
Организации здравоохранения всего мира это понимают, бьют в набат и выдают учёным миллиардные гранты на исследования болезни Альцгеймера. В 2017 году National Institutes of Health (NIH) выделит $1,39 млрд на эти цели (что на 40% – $400 млн – больше, чем в предыдущие годы).
Звон набата слышат и частные инвесторы, и для них он отдаётся звоном монет: они понимают, что препараты против этого заболевания будут очень востребованы, и то средство, которое продемонстрирует хотя бы минимальную эффективность, станет блокбастером с миллиардными продажами, а компания, создавшая его, – настоящим «единорогом».
Неудивительно, что множество компаний по всему миру – от небольших стартапов до крупных корпораций – ввязались в эту гонку и пытаются найти если не лекарство, то хотя бы эффективное средство профилактики этой эпидемии будущего. Однако пока все самые многообещающие проекты потерпели неудачу, и рынок борьбы с Альцгеймером больше напоминает кладбище этих самых «единорогов».
В чём причина
Когнитивные способности начинают постепенно снижаться, а мозг – атрофироваться задолго до развития такого состояния, которому можно было бы присвоить клинический диагноз «деменция»: каждые десять лет жизни, начиная с 25 лет, объём мозгового вещества уменьшается на 5%, постепенно ухудшается память, снижаются математические способности и некоторые другие когнитивные функции. В итоге довольно значимый процент пожилых людей страдает от приобретённого слабоумия.
На болезнь Альцгеймера, в ходе которой гибнут нейроны мозга, приходится около 70% всех случаев клинической деменции. Основная сложность борьбы с ней заключается в том, что полного понимания её причин до сих пор нет.
Самый распространённый и успешный с точки зрения коммерциализации подход к терапии этого заболевания связан с устранением недостатка нейротрансмиттера ацетилхолина в мозге, который наблюдается у больных. Правда, исследования показали, что если подобные препараты и замедляют развитие болезни, то лишь незначительно, так что своей популярностью они обязаны не эффективности, а скорее безопасности. Сегодня это чуть ли не единственный разрешённый к продаже класс веществ.
Второй – мемантин, NMDA-антагонист, который оказывает ноотропное и сосудорасширяющее действие, а также стимулирует нервную систему, предупреждает гипоксию головного мозга и последующее отмирание его клеток. Но он также даёт лишь кратковременный эффект и не помогает затормозить болезнь, не говоря уже о том, чтобы вылечить её.
Все эти препараты «работают» в основном за счёт эффекта плацебо – то есть дают надежду и самим пациентам, и их родственникам. Так что поиски продолжаются.
Основные мишени
Сейчас учёные нацелены на несколько основных «мишеней». Прежде всего было замечено, что в тканях мозга больных накапливаются амилоидные бляшки (из пептида бета-амилоида) и нейрофибриллярные клубки (из тау-белка). И большая часть исследователей сосредоточена именно на борьбе с этими проявлениями болезни в надежде, что они могут оказаться причиной её возникновения.
Ещё одна мишень – воспалительные процессы в мозге, которые могут быть вызваны гиперактивными иммунными клетками мозга, микроглией. С одной стороны, эти клетки могут пытаться защищать мозг от амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, но с другой – их избыточное усердие может оказаться «медвежьей услугой» для стареющего мозга, так как в этой войне погибают и нейроны.
Другой подход связан с изучением генетических предпосылок развития болезни Альцгеймера. Было установлено, что одна из трёх аллелей гена аполипопротеина Е многократно увеличивает риск деменции: одна копия этой аллели повышает риск в 3-4 раза, а две – в 8-12 раз. Впрочем, заболевание развивается и у большого числа людей, в чьих генах этой аллели нет, да и совершенно непонятно, что вообще можно сделать, чтобы помочь людям с этими аллелями, так что пока этот подход находится на периферии борьбы.
Большинство вакцин, направленных против главной мишени – бета-амилоида, – провалили клинические испытания. Надежды на то, что какие-то из оставшихся достигнут цели, остаётся всё меньше, и очередным неудачам не удивляются даже инвесторы.
Громкие провалы
Самый громкий провал последнего времени связан с компанией Merck, которая прекратила клинические испытания своего препарата, поскольку отчаялась получить положительный эффект. Незадолго до Merck о провалах отчитались и другие гиганты фармацевтической отрасли: Pfizer, Johnson & Johnson и Elan Pharmaceuticals.
Все они сражались против бета-амилоида в рамках наиболее популярного сегодня подхода. Их неудачи стали ещё одним ударом по позициям сторонников гипотезы «амилоида» как основной мишени, которую нужно поражать при борьбе с Альцгеймером.
Ранее их пошатнул менингоэнцефалит (мозговое воспаление), возникший у 6% пациентов во время исследований одной из противоамилоидных вакцин, и последующий анализ, который показал, что даже у тех пациентов, у которых вакцина успешно очистила мозг от амилоидных бляшек, это не привело к заметным когнитивным улучшениям.
Несколькими годами ранее неудача постигла и другой многообещающий препарат – Димебон, – разработанный ещё в Советском союзе. Изначально он позиционировался как противоаллергенное средство, но неожиданно показал свою эффективность в борьбе с болезнью Альцгеймера.
Им заинтересовались американские инвесторы, которые специально для его клинических исследований создали компанию Medivation. Первые два «раунда» препарат прошёл с блеском: он не только тормозил процесс развития болезни, но и поворачивал его вспять. Акции компании на этом фоне подскочили, затем права на препарат за $225 млн купил фармгигант Pfizer, гарантировав выплату еще $500 млн при успешном выходе препарата на рынок.
Все с нетерпением ждали результатов заключительных испытаний, но эффективность препарата в них не подтвердилась, причём дважды – сначала в 2010, а затем и в 2012 году. В 2011 году также провалилась третья фаза Димебона против болезни Гентингтона – генетического нейродегенеративного заболевания, известного многим фанатам телесериала «Доктор Хаус».
Планы «Большой фармы»
«Большая фарма» не сдаётся: исследования продолжаются. В 2019 году Merck планирует завершить клинические испытания своего препарата и проверить эффективность его действия на более ранних стадиях болезни Альцгеймера.
Аналогичный препарат испытывают Eli Lilly и AstraZeneca – о достигнутых результатах компании планируют отчитаться уже в августе. Исследования ведут также Roche и Biogen – они тоже не оставляют попыток победить бета-амилоид.
Кроме того, на фоне неудач с бета-амилоидом всё большее внимание привлекают к себе исследования тау-белка, который также может быть одним из ключевых драйверов болезни. В конце прошлого года были опубликованы обнадёживающие результаты первой фазы испытаний вакцины, направленной против тау-белка: по словам исследователей, у 29 из 30 пациентов наблюдался благоприятный иммунный ответ без каких-либо серьёзных побочных эффектов.
Надежда на то, что какой-то из препаратов может сработать, остаётся. Правда, довольно слабая, если учесть статистику неудач. Так, в период с 2002 по 2012 годы лишь один из 244 кандидатов на лекарство от болезни Альцгеймера получил одобрение FDA и пополнил ряды ингибиторов ацетилхолинэстеразы – безопасных, но малоэффективных.
В то же время «цена деменции» продолжает расти: расходы, так или иначе связанные с ней, составляли $818 миллиардов в 2015 году (примерно 1,09% от мирового ВВП), а к 2018 году этот показатель достигнет триллиона долларов США.
Альтернативный подход
Годы неудач и сгоревших инвестиций в борьбу с болезнью Альцгеймера заставляют задуматься, что, возможно, необходим совершенно иной подход к её профилактике.
Профессор клинической медицины Университета штата Мичиган и руководитель компании Telocyte Майкл Фоссел полагает, что причина поражений в схватке с болезнью Альцгеймера заключается в том, что исследователи борются с отдельными симптомами заболевания, а не с его первопричиной – старением клеток, которое вызывает и постепенное накопление злосчастного бета-амилоида, и потерю нейронов, характерные для болезни Альцгеймера.
Его команда делает ставку на генную терапию при помощи теломеразы – особого фермента, который, по мнению Фоссела, может влиять на один из основных биологических процессов старения – укорачивание теломер (участков на концах хромосом).
Этот фермент позволяет «достраивать» короткие теломеры и тем самым омолаживать клетки. По мысли Фоссела, именно генная терапия позволит, наконец, победить, болезнь Альцгеймера.
Фоссел не одинок в своём взгляде на старение организма как первопричину всех заболеваний, которые мы называем возрастозависимыми – риск заболеть ими растёт в геометрической прогрессии с возрастом. В какой-то момент человеческий организм перестаёт справляться с патогенетическими процессами, и человек либо заболевает раком, либо у него возникают сердечно-сосудистые заболевания, либо болезнь Альцгеймера.
Несмотря на то, что на официальном уровне ВОЗ пока не признает старение болезнью, всё больше исследовательских организаций обращаются к изучению именно этого процесса. Это и калифорнийские Институт Солка и Институт исследований старения Бака, и американское научное грантовое агентство National Institutes of Health, подразделение которого – National Institute on Aging – занимается финансированием исследований возрастозависимых заболеваний и самого старения.
Уже есть обнадеживающие результаты экспериментов на мышах по замедлению центральной программы старения – эпигенетических «часов». Их откатывали назад с помощью «факторов Яманаки», за которые учёный Синъя Яманака получил Нобелевскую премию, и таким образом смогли продлить жизнь быстростареющим мышам как минимум на 33%, а по сравнению с одной из трёх контрольных групп – даже на 50%. Кстати, другие исследователи показали, что факторы Яманаки также удлиняют и теломеры.
Научиться возвращать организм в более молодое состояние, при котором системы функционирования и репарации находятся на более высоком уровне, – основная цель специалистов, которые занимаются проблемами старения.
Успех на этом поприще позволит бороться за здоровую и долгую человеческую жизнь не только симптоматически, бесконечно устраняя отдельные заболевания, которых с возрастом становится всё больше, но и справиться с их первопричиной – старением, – а значит, и с болезнью Альцгеймера.
Я думаю, что именно этот подход обладает наибольшим потенциалом подарить инвесторам новых «единорогов». Ведь терапия старения с доказанной эффективностью будет продаваться за сотни миллиардов долларов – такого «блокбастера» фармрынок ещё не видел.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
29.06.2017