Похвальное слово персонализированной медицине (1)
Сокращенный (главным образом за счет списка литературы) перевод статьи The Case For Personalized Medicine (pdf, 0,5 M), опубликованной на сайте Personalized Medicine Coalition.
При поиске ответа на вопрос о жизнеспособности персонализированной медицины в будущем, взгляд в прошлое указывает на то, что в той или иной форме этот подход к медицине существовал всегда. Однако в своем современном воплощении, в основе которого лежит использование молекулярного анализа и профилактических мер, персонализированная медицина нуждается в мощной системе обеспечения. Эта система должна включать новые регуляторные подходы, обновленные учебные планы медицинского образования, интегрированные система медицинской информации, законодательство для обеспечения защиты от генетической дискриминации, страховое покрытие сложных молекулярных диагностических тестов и поощряющую профилактические меры систему компенсаций. Из-за большого количества препятствий на пути развития персонализированной медицины некоторые эксперты сомневаются в том, станет ли она доминирующим направлением работы системы здравоохранения или только переходным этапом. В этой брошюре мы представляем аргументы в пользу персонализированной медицины, проливающие свет на ее преимущества и ограничения и набрасывая реалистичный сценарий ее эволюции.
За счет использования молекулярно-генетического анализа для достижения оптимальных медицинских результатов в борьбе с болезнью или предрасположенностью пациента к тому или иному заболеванию, персонализированная медицина может привести к внедрению новых стандартов здравоохранения.
К молекулярным методам, обеспечивающим возможность существования персонализированной медицины, относится тестирование на вариации экспрессии генов, структуры белков и метаболитов, а также новые методы лечения, избирательно действующие на определенные молекулярные механизмы. Результаты тестов коррелируют с клиническими факторами, такими как течение болезни и его прогнозирование, реакция на лечение и прогноз лечения, что позволяет врачам индивидуализировать подход к лечению каждого пациента.
В определенном смысле врачи всегда применяли и продолжают применять персонализированную медицину. Они постоянно пользуются диагностическими тестами для определения состояния пациента. Они также меняют препараты или подбирают дозировки для оптимизации лечения и предотвращения развития опасных побочных эффектов. Однако традиционная форма персонализированной медицины основана на видимых проявлениях заболевания или лечения, таких как наличие опухоли на маммограмме, характеристики клеток под микроскопом или жалобы пациента на головокружение при приеме препарата. Только недавно врачи получили возможность использовать при выборе методов лечения молекулярную информацию о пациенте, такую как присутствие в крови биомаркеров, свидетельствующих о повышенном риске развития сердечно-сосудистых заболеваний, наличии опухоли или воспалении.
Некоторые заболевания, такие как многие формы рака, в настоящее время можно характеризовать по их молекулярному профилю. В прошлом диагностическую характеристику рака проводили в зависимости от органа или расположения ткани, в которой изначально сформировалась опухоль, например, рак молочной железы или печени. Сегодня опухоль пациента можно классифицировать в зависимости от экспрессируемых ее клетками генов, поверхностных маркеров и других молекулярных параметров. Такие молекулярные характеристики предоставляют новую информацию о скорости распространения рака и его возможной реакции на различные методы лечения.
Широкое применение в клинической практике генетических и других молекулярных диагностических тестов может полностью изменить подходы к оказанию медицинской помощи. Такие тесты могут предоставить значительно большее количество информации о состоянии пациента, в том числе о восприимчивости к заболеванию и его прогрессировании, а также наиболее вероятных реакциях на лекарственные средства. По результатам таких тестов, в силу их прогностических возможностей, можно планировать наиболее эффективные профилактические вмешательства. Более того, так как многие тесты предназначены для выявления наследуемых генетических параметров, их результаты могут иметь значение не только для самого пациента, но и для его кровных родственников.
Молекулярные диагностические тесты бросают вызов системе финансирования здравоохранения, в течение долгого времени основывавшейся на регистрации видимых симптомов заболевания и общей клинической классификации. В тоже время возможность классифицировать заболевания в различные молекулярные субкатегории подрывает устои традиционных экономических моделей фармацевтического бизнеса, подразумевающих создание универсальных препаратов для лечения всех пациентов с определенным диагнозом. В результате этого экономическая рациональность диктуемых персонализированной медициной решений в сфере здравоохранения в большей степени будет основана на снижении себестоимости лечения за счет профилактических и предупредительных мероприятий. Такой подход требует культурных и политических изменений применяемых в настоящее время подходов к осуществлению и оплате медицинских услуг.
Использование генетических и других молекулярных тестов поднимает также этические, юридические и социальные вопросы. Например, должен ли врач, в случае выявления генетически обусловленной предрасположенности пациентки к развитию рака молочной железы, рекомендовать другим членам семьи пройти тестирование на наличие в геноме того же измененного гена? Каким образом необходимо обеспечивать защиту результатов тестирования для того, чтобы предотвратить злоупотребление информацией при устройстве на работу и отказы в страховых выплатах?
Преимущества, предоставляемые персонализированной медициной, значительно перевешивают любые недостатки и сомнения. Сторонники персонализированной медицины подчеркивают, что она предоставляет возможность:
– выявлять заболевания на ранних стадиях развития, легче поддающихся лечению;
– подбирать оптимальную терапию и реже прибегать к методу проб и ошибок;
– снизить частоту побочных эффектов препаратов;
– повысить уровень соблюдения пациентами требований терапии;
– облегчить выбор мишеней при поиске препаратов;
– снизить временные и финансовые затраты, а также частоту неудач клинических испытаний;
– дать вторую жизнь препаратам, не прошедшим клинические испытания и отозванным с рынка;
– избежать отзыва продаваемых препаратов с рынка;
– сдвинуть медицинские приоритеты с реагирования на предотвращение заболеваний;
– снизить общие затраты на здравоохранение.
На сегодняшний день бОльшая часть перспектив и многие проблемы персонализированной медицины не проверены и прогнозы ее будущего, основанные на ограниченных данных, варьируют от достаточно пессимистических (The Royal Society 2005; Williams-Jones et al. 2003) до подчеркнуто оптимистичных (Ginsburg et al. 2006). В этом сообщении мы представляем свидетельства того, что персонализированная медицина уже доказала свою ценность и ее значимость будет продолжать расти, в тоже время признавая, что неопределенность остается на протяжении всего пути к достижению ее конечных целей.
СОБИРАЯ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА
Подбор оптимального лечения
Врачи уже давно заметили, что реакции пациентов на один и тот же препарат могут значительно различаться. Например, используемые для снижения уровня холестерина в крови препараты группы статинов эффективны только в 30-70% случаев (Spear et al. 2001). Результаты исследований свидетельствуют о существовании взаимосвязи между различиями в реакции на прием препаратов и вариациями генов, кодирующих метаболизирующие препараты печеночные ферменты, молекулы-переносчики препаратов или их мишени (Mangravite et al. 2006; Rieder et al. 2005; Terra et al. 2005). Выявление таких наследственных особенностей предоставляет возможность использования генетического или других форм молекулярного скрининга для изначального подбора оптимального лечения, без применения традиционного метода проб и ошибок.
Доля популяции пациентов, по отношению к которой неэффективны некоторые препараты, составляет:
Антигипертонические препараты – ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ, angiotensin converting enzyme) – 10-30%
Препараты для лечения сердечной недостаточности – бета-блокаторы – 15-25%
Антидепрессанты – 20-50%
Препараты для снижения холестерина – статины – 30-70%
Противоастматические препараты – бета-2-агонисты – 40-70%
Первыми преимущества персонализированного медицинского подхода ощутили женщины с диагнозом рака молочной железы. Около 30% злокачественных опухолей молочной железы характеризуются чрезмерной экспрессией белка клеточной поверхности – рецептора фактора роста эпидермиса человека-2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). В физиологических количествах HER2 стимулирует рост нормальных клеток. Однако в случаях, когда мутация приводит к чрезмерной экспрессии HER2 на поверхности клеток, определенные клетки эпителия молочной железы начинают бесконтрольно делиться и проникать в окружающие ткани (Menard et al. 2003).
Женщины с HER2-положительным раком молочной железы плохо отвечают на стандартные методы лечения. Появление препарата Герцептин (Herceptin, trastuzumab), активным компонентом которого являются антитела, избирательно ингибирующие рецептор HER2, значительно повысило коэффициент выживаемости женщин с этой тяжелой формой рака (Piccart-Gebhart et al. 2005; Romond et al. 2005). Разработанные специалистами молекулярные диагностические тесты, выявляющие уровень белка HER2 или количество копий кодирующего его гена, используют для идентификации пациентов, которые будут реагировать на лечение Герцептином.
Гливек (Gleevec, imatinib) – второй удачный пример персонализированной медицины – используют для лечения хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ) и злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Причиной развития ХМЛ является хромосомная перестройка, вызывающая слияние двух нормальных белков с образованием белка Bcr-Abl, стимулирующего быстрое увеличение количества белых клеток крови. Гливек специфично связывается с Bcr-Abl и подавляет его активность. Целесообразность назначения Гливека определяют с помощью диагностического теста, выявляющего присутствие гена BCR-ABL. Согласно результатам исследований, Гливек вызывает гораздо более высокий уровень реагирования пациентов с ХМЛ и менее токсичен, чем традиционные методы химиотерапии (Druker et al. 2001). Более 90% пациентов, получающих Гливек, положительно реагируют на первый курс лечения, при этом у многих из них наступает полная ремиссия.
Недавно на рынке появился генетический тест для мониторинга развития устойчивости к Гливеку, наблюдающейся у 4-5% пациентов с ХМЛ (Genzyme 2006). Он предоставляет дополнительные возможности для персонализации лечения этим препаратом.
Персонализированная медицина революционизировала также лечение острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ) – наиболее часто встречающейся формы рака у детей и подростков (Pui et al. 2006). В 1962 году только 4% детей с ОЛЛ выживали в течение 10 лет после постановки диагноза (критерий излечения). Сегодня, благодаря использованию методов генетического скрининга и усовершенствованию лечения, уровень излечения составляет более 80%, в то время как показатель пятилетней выживаемости приближается к 90%. Использование генетического анализа для определения субтипов ОЛЛ позволяет клиницистам индивидуально для каждого пациента подбирать оптимальные препараты и их дозировку и таким образом снижать вероятность развития токсических реакций и рецидивов. В некоторых случаях можно даже избежать химио- и радиотерапии, тем самым ограничивая вероятность поражения жизненно важных органов и развития новых опухолей. Врачи также имеют возможность выявлять пациентов, для которых не подходят стандартные методы лечения и необходимо применение более жестких протоколов. В некоторых случаях для отдельных онкологических пациентов можно определить потенциальную степень эффективности различных стандартных методов лечения (Burstein et al. 2006).
Одним из первых заболеваний, ставших мишенью персонализированной медицины, является ВИЧ/СПИД. Двадцать лет назад диагноз «ВИЧ-инфекция» был практически смертельным приговором. Сегодня использование информации о фенотипической и генотипической устойчивости позволяет врачам отказываться от препаратов, к которым данный штамм вируса приобрел устойчивость, и придерживать на будущее альтернативные методы лечения. Благодаря этому ВИЧ, как любое хроническое заболевание, удается подавлять в течение длительного времени. С 1996 года генотипирование ВИЧ стало неотъемлемой частью работы с ВИЧ-инфицированными пациентами и со временем может быть взято за основу модели применения подходов персонализированной медицины в других областях клинической практики (Blum et al. 2005).
Снижение выраженности побочных эффектов. По оценкам специалистов, ежегодно в США более чем у 2 миллионов человек развиваются серьезные побочные реакции на лекарственные препараты, что уносит около 137000 жизней (Lazarou et al. 1998). Часть этих смертей можно предотвратить с помощью предварительного выявления у пациентов генетических вариаций, свидетельствующих о предрасположенности к развитию токсических реакций при приеме препаратов, чаще других проявляющих нежелательные побочные эффекты.
Многие побочные реакции на препараты обусловлены вариациями генов, кодирующих ферменты. Ферменты – это сложные белки, катализирующие протекающие в организме химические реакции, в т.ч. метаболизм питательных веществ или химических соединений. Около половины всех лекарственных препаратов расщепляются ферментами семейства цитохрома Р450, содержащимися в печени и желудочно-кишечном тракте (BCBS 2004). Существует более 300 различных форм этих ферментов, каждую из которых кодирует отдельный ген. Вариации этих генов обуславливают медленный или быстрый метаболизм определенных препаратов. В результате у некоторых индивидуумов могут быть проблемы с инактивацией того или иного препарата и выведением его из организма, в то время как у других индивидуумов он выводится еще до проявления терапевтического эффекта. Для слишком медленно расщепляющихся препаратов существует высокий риск передозировки при приеме обычной дозы, что чревато серьезными побочными эффектами.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение Ампличипа (Amplichip) – теста, позволяющего идентифицировать вариации двух важных генов семейства цитохрома Р450 (Jain 2005). Информация, предоставляемая Ампличипом и подобными тестами, поможет клиницистам подбирать оптимальные дозировки наиболее безопасных для пациентов препаратов. Набор UGT1A1 также получил одобрение FDA для прогнозирования безопасности приема иринотекана (irinotecan), применяемого для лечения рака толстой кишки. Тест позволяет врачам корректировать дозировку иринотекана для примерно 10% пациентов, очень медленно метаболизирующих активную форму препарата.
Применение предотвращающего формирование тромбов препарата варфарина (warfarin) осложняют вариации генов, кодирующих ферменты, расщепляющие сам препарат (ген CYP2C9) и витамин К (ген VKORC1). Дозировку в каждом конкретном случае корректируют методом проб и ошибок, что ставит пациентов под угрозу развития сильных кровотечений или тромбоза. Необходимость изначального подбора оптимальной дозировки варфарина во избежание побочных эффектов обусловила появление рекомендации консультативного комитета FDA о генотипировании всех пациентов, принимающих варфарин (Womack 2005). В настоящее время процесс пересмотра маркировки препарата приостановлен в ожидании результатов завершающей фазы клинических испытаний.
Тиопуринметилтрансфераза (TPMT) – это еще один фермент, изучаемый с позиций персонализированной медицины. TPMT осуществляет инактивацию пуриновых препаратов, используемых для лечения ОЛЛ и других заболеваний (Wang et al. 2006). Вариации гена TPMT обуславливают отличия ферментативной активности и, соответственно, метаболизм препаратов. У одного из примерно 300 пациентов обе копии этого гена кодируют неактивную форму TPMT, что приводит к TPMT-недостаточности. Прием обычных доз пуриновых препаратов вызывает у таких пациентов накопление активной формы соединения, что может вызывать смертельно опасную реакцию со стороны костного мозга, выражающуюся в аномальном снижении количества лейкоцитов. После нескольких случаев летального исхода у детей с TPMT-недостаточностью, проходивших лечение пуриновыми препаратами по поводу ОЛЛ, перед назначением терапии врачи начали проводить скрининг вариаций гена TPMT. При выявлении TPMT-недостаточности пациенту назначают дозировку препарата, составляющую 10-15% от стандартной. Такая коррекция обеспечивает поддержание системной концентрации препарата в организме пациента на уровне, сопоставимом с уровнями, наблюдаемыми у пациентов с нормальным вариантом TPMT, принимающим стандартные дозы препарата.
Улучшение соблюдения пациентами требований терапии. Несоблюдение пациентами требований терапии отрицательно влияет на ход лечения и ведет к повышению затрат на него. Если будет доказана более высокая эффективность персонализированных методов лечения и меньшее количество ассоциированных с ними побочных эффектов, можно предположить, что пациенты более охотно будут придерживаться предписаний. Наиболее выраженное влияние это может оказать на лечение таких заболеваний, как астма и диабет, при которых несоблюдение протокола лечения обычно усугубляет состояние пациента. На сегодняшний день описаны только случаи из практики, но не существует достоверных опубликованных результатов, касающихся особенностей соблюдения пациентами требований протоколов персонализированных методов лечения.
Снижение продолжительности, стоимости и процента неудач при проведении клинических испытаний. Разработка нового препарата является дорогостоящим и длительным процессом (DiMasi et al. 2003). Теоретически, использование данных фармакогеномики – информации о том, как гены пациентов влияют на их реакции на лекарства – может уменьшить стоимость и продолжительность разработки препаратов. С помощью генетических тестов исследователи могут проводить предварительный отбор пациентов и приглашать для проведения клинических испытаний тех, кто с бОльшей степенью вероятности будет реагировать на лечение и не испытывать побочных эффектов. Так называемое «обогащение» группы участников клинических испытаний позволит уменьшить их масштабы, время и стоимость. Более того, использование фармакогеномики на ранних этапах разработки лекарств может снизить процент неудач за счет предпочтительной работы с препаратами-кандидатами, потенциально обладающими максимальной эффективностью и безопасностью. Согласно отчету Бостонской консультационной группы (Tollman et al. 2001), использование подобной информации в определенных программах разработки препаратов позволит фармакологическим компаниям сэкономить до 335 миллионов долларов США на каждом препарате.
Случаи из практики указывают на то, что фармакогеномика может сократить также и продолжительность клинических испытаний. Например, 3-я фаза клинических исследований препарата Тикерб (Tykerb, lapatinib) была остановлена раньше обычного срока благодаря выраженной эффективности препарата при лечении генетически определенной группы пациентов с раком молочной железы (Pollack 2006). В случае Герцептина как время, так и затраты были сокращены благодаря применению специального диагностического теста при предварительном отборе пациентов для основной фазы клинических испытаний.
Сохранение препаратов, не прошедших клинические испытания. При работе с Герцептином исследователи придерживались модели адаптации клинических испытаний, что повлияло на судьбу нового препарата. Результаты проведенной в 1997 году 3-й фазы клинических испытаний свидетельствовали о неэффективности препарата в отношении всей тестируемой популяции пациентов, однако последующая повторная обработка результатов показала, что женщины с положительными результатами тестов на гиперэкспрессию HER2 реагируют на лечение Герцептином значительно лучше. В 1998 году на рассмотрение FDA были представлены клинические данные, согласно которым лечение Герцептином эффективно в отношении группы HER2-положительных пациенток, определяемых с помощью диагностического теста (Cobleigh et al. 1999). Комбинация препарат + диагностический тест быстро получила одобрение FDA.
Сохранение препаратов, отозванных с рынка. На сегодняшний день нет примеров, когда препарат, отозванный с рынка из-за повторяющихся серьезных побочных эффектов, возвращали бы в практику на основе результатов генетических или молекулярных тестов. Однако Иресса (Iressa, gefitinib) является примером препарата, которому в настоящее время пытаются дать вторую жизнь.
Одобренная в 2003 году для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легких, являющего основной причиной смерти от онкологических заболеваний в США, Иресса значительно уменьшала размер опухолей, однако только у малой части пациентов (Tamura et al. 2005). Позже ученые идентифицировали молекулярный маркер, коррелирующий с реакцией на Ирессу. Однако проведенная после этого фаза 3 клинических испытаний показала, что препарат не улучшает выживаемость всей популяции пациентов с раком легких. Столкнувшись с парадоксом, заключающимся в том, что выраженный успех при лечении некоторых пациентов сопровождается неудачей на уровне всей популяции, FDA ограничило популяцию принимающих Ирессу несколькими тысячами пациентов, хорошо реагирующих на препарат и начавших принимать его до получения результатов фазы 3 клинических испытаний. В настоящее время производители препарата работают над созданием генетического теста, который позволил бы идентифицировать пациентов, отвечающих на лечение.
Смещение акцентов клинической практики с реагирования на предотвращение. Персонализированная медицина предоставляет возможность использования молекулярных маркеров, свидетельствующих о повышенном риске развития заболевания или его присутствии, до начала проявления клинических признаков и симптомов. Эта информация лежит в основе медицинской стратегии, преимущественно направленной на предотвращение и раннее вмешательство, а не на реагирование на симптомы поздних стадий заболевания. Такая стратегия обеспечивает отсрочку начала заболевания или минимизацию тяжести его течения. Примерами используемых в настоящее время молекулярных прогностических маркеров являются С-реактивный белок, свидетельствующий о риске развития сердечно-сосудистых заболеваний, и липопротеиды низкой и высокой плотности (разные формы холестерина), соотношение которых указывает на вероятность развития атеросклероза. Выявление аномальных уровней этих маркеров является показанием к началу принятия профилактических мер.
На сегодняшний день на рынке имеются всего два теста для идентификации наследственной предрасположенности к заболеваниям. Один из них предназначен для выявления вариантов генов BRCA1 и BRCA2, свидетельствующих о наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичников (Nelson et al. 2005). Для женщин с генетическими факторами риска BRCA1 и BRCA2 риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет 36% и 85% соответственно, в то время как для всей популяции этот показатель не превышает 13%. Определенные варианты генов BRCA1 и BRCA2 соответствуют также 16- и 60-процентному риску развития рака яичников при среднем для общей популяции риске 1,7%. Генетическое тестирование на варианты генов BRCA1 и BRCA2 используют для планирования превентивных мероприятий, таких как частая маммография, профилактические хирургические вмешательства и химиопрофилактика.
Вторым доступным генетическим тестом является тест на маркер меланомы р16 (Begg et al. 2005). Р16 выявляется в 40% случаев наследственно обусловленного развития меланомы, а также ассоциирован с раком поджелудочной железы. Для людей с положительными результатами этого теста доступны несколько профилактических мер, в том числе ранее обнаружение, превентивное удаление подозрительных образований и снижение воздействия солнечного света.
Подходы к лечению ранних стадий рака молочной железы могут изменить несколько разрабатываемых наборов, предназначенных для сканирования панели генов, ассоциированных с риском развития заболевания и разной реакцией на лечение (Paik et al. 2004; Cronin et al. 2004). Один из таких тестов, Oncotype DX, позволяющий анализировать экспрессию 21 гена, уже используют в клинических учреждениях (Hornberger et al. 2005; Paik et al. 2006). Информация, предоставляемая этим тестом, облегчает принятие решений как по лечению, так и по мониторингу заболевания, основанных на прогнозировании прогрессии заболевания, времени до появления симптомов и вероятности успеха лечения (Paik et al. 2006; Habel et al. 2006).
Окончание: Похвальное слово персонализированной медицине (2)
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
25.01.2008