При болезни Хантингтона поможет митохондриальный антиоксидант?
Синтетический митохондриальный антиоксидант подавляет симптомы болезни Хантингтона
LifeSciencesToday по материалам Lawrence Berkeley National Laboratory:
Berkeley Lab Scientists Help Develop Promising Therapy for Huntington’s Disease
В борьбе с болезнью Хантингтона появилась новая надежда. Группа исследователей, включая ученых из Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли Министерства энергетики США (U.S. Department of Energy), доказала эффективность химического соединения, подавляющего симптомы этого нейродегенеративного заболевания у мышей с его моделью.
Это соединение – синтетический антиоксидант, мишенью которого являются митохондрии, клеточные органеллы, вырабатывающие энергию. Окислительное повреждение митохондрий вовлечено в развитие многих нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона.
Введение синтетического антиоксиданта XJB-5-131 мышам с генетической мутацией, вызывающей болезнь Хантингтона, улучшило функцию митохондрий и повысило выживаемость нейронов. Кроме того, оно подавило потерю веса и остановило ухудшение двигательных навыков. В целом мыши с моделью болезни Хантингтона выглядели и вели себя, как здоровые животные.
Основываясь на полученных результатах, опубликованных он-лайн в журнале Cell (Xun et al., Targeting of XJB-5-131 to Mitochondria Suppresses Oxidative DNA Damage and Motor Decline in a Mouse Model of Huntington’s Disease), ученые рассматривают XJB-5-131 как перспективное терапевтическое соединение, заслуживающее дальнейшего изучения.
Доказательство того, что мишенью XJB-5-131 являются митохондрии. Микрофотография одного и того же первичного нейрона стриатума, выделенного из мозга мыши с моделью болезни Хантингтона. (Фото: McMurray lab)
«Это соединение показало очень хорошие результаты. Необходимы дополнительные исследования, но оно действительно может оказать влияние на лечение нейродегенеративных заболеваний», – считает Синтия Мак-Мюррей (Cynthia McMurray), PhD, (отделение биологических наук Berkeley Lab). Она провела это исследование с другими учеными из Berkeley Lab, включая Чжийинь Сюнь (Zhiyin Xun), а также с коллегами из Университета Питтсбурга (University of Pittsburgh).
Болезнь Хантингтона – генетическое заболевание, характеризующееся гибелью нейронов в определенных областях мозга. Симптомы болезни обычно проявляются в среднем возрасте. Заболевание выражается в потере координации движений и снижении когнитивных способностей. Средств, способных воздействовать на причину недуга, не существует. В настоящее время пациентам назначаются антидепрессанты или соединения, несколько замедляющие ухудшение координации движений. Ни один из подобных препаратов не останавливает прогрессирования заболевания.
Альтернативной линией обороны может быть терапия, направленная на защиту митохондрий от химически активных молекул, содержащих кислород. Повреждение митохондрий активными формами кислорода ведет к нарушению их функции и гибели клеток.
Но защита митохондрий от реактивных форм кислорода – сложнейшая задача, так как митохондрии являются как главной мишенью этих молекул, так и их основным источником. Иными словами, митохондрии сами вырабатывают то, что наносит им непоправимый вред.
Ученые уже знают ответ на вопрос, могут ли смягчить вредное воздействие активных форм кислорода на митохондрии пищевые добавки, содержащие природные антиоксиданты, такие как витамин Е и коэнзим Q: митохондрии не являются специфической мишенью природных антиоксидантов, и оказываемый этими препаратами эффект, оцененный в клинических испытаниях, незначителен.
Эти более чем скромные результаты заставили ученых заняться разработкой синтетических антиоксидантов, специфически ориентированных на митохондрии. Несколько лет назад химик из Университета Питтсбурга (University of Pittsburgh) Питер Вирф (Peter Wipf) синтезировал антиоксидант XJB-5-131, мишенью которого являются мембраны бактериальных клеток, очень похожие на мембраны митохондрий, и установил, что это соединение значительно повышает выживаемость клеток. Но его эффективность при нейродегенеративных заболеваниях оставалась неизвестной.
Лаборатория доктора Мак-Мюррей, также несколько лет назад, начала искать способы изучения генетической мутации, вызывающей болезнь Хантингтона. Ученым удалось вывести мышей с этой мутацией, и созданная ими модель заболевания не только позволяет оценить, как болезнь поражает животных, но и довольно хорошо представляет происходящее в организме человека. Кроме того, исследователи научились выделять нервные окончания и митохондрии из мозга мышей, что дает возможность изучить роль этих органелл в развитии заболевания.
Сначала ученые исследовали эффект XJB-5-131 на моторные навыки. По мере старения тест вращающегося стержня, в котором животные вынуждены балансировать, выполнялся мышами с болезнью Хантингтона все хуже и хуже. Больные мыши, получавшие XJB, выполняли его так же уверенно, как и здоровые.
В другом тесте ученые оценивали силу схвата, побуждая животных оставаться в висячем состоянии в течение 30 секунд. Почти все больные мыши «провалили» этот тест, в то время как 85% животных, получавших XJB, справились с испытанием. Кроме того, лечение остановило потерю веса, являющуюся еще одним признаком болезни Хантингтона.
«Мы наблюдали улучшение по всем направлениям. Разница была удивительной. XJB предотвращает потерю веса и ухудшение двигательных навыков», – комментирует эти результаты доктор Мак-Мюррей.
Исследователи изучили результаты воздействие XJB-5-131 и на митохондриальную ДНК: соединение значительно снизило количество ее повреждений, а число копий митохондриальной ДНК, резко падающее у больных мышей, восстановилось до нормы.
Наконец, выделив нервные окончания из стриатума и коры больных мышей – двух областей головного мозга, в наибольшей степени страдающих при болезни Хантингтона, – Сюнь установила, что XJB-5-131 значительно повышает стрессоустойчивость митохондрий в нервных окончаниях.
Кроме того, митохондрии были подвергнуты воздействию химического вещества, индуцирующего образование активных форм кислорода. Как и ожидалось, это приводило к нарушению их функции. Но когда это химическое вещество вводилось вместе с XJB-5-131, функция митохондрий восстанавливалась.
Схема из статьи в Cell – ВМ
Сейчас Сюнь пытается установить, как именно XJB-5-131 защищает митохондрии от окислительного повреждения. Кроме того, ученые хотят проверить эффективность нескольких его перспективных производных. Они надеются, что, учитывая достигнутые ими первые успехи и тяжесть заболевания, клинические испытания этих соединений не окажутся далекой перспективой.
«Болезнь Хантингтона – безнадежное заболевание, поэтому мы очень хотим помочь найти средство, способное остановить его развитие», – заключает доктор Мак-Мюррей.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения США (National Institutes of Health).
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
06.11.2012