Разработка антибиотиков: новая мишень
Ученые выяснили свойства мишени для новых антибиотиков
Олег Лищук, N+1
Американские и японские ученые определили изменения структуры фермента, который служит перспективной мишенью для новых антибиотиков, при его взаимодействии с натуральным антибактериальным соединением. Результаты их работы опубликованы в журнале Nature (Chung et al., Structural insights into inhibition of lipid I production in bacterial cell wall synthesis).
Сотрудники Университетов Дюка в Дареме и Хоккайдо в Саппоро выбрали для изучения MraY (фосфо-N-ацетил-мурамоил-пентапептид-транслоказу) – один из ключевых ферментов синтеза пептидогликанов бактериальной стенки. На него действуют многие природные антибактериальные ингибиторы нуклеозидов, но антибиотики на их основе пока не разработаны. В своей работе ученые использовали MraY термофильной палочковидной бактерии Aquifex aeolicus и природный ингибитор этого фермента мураймицин D2 (MD2).
MraY (желтый и зеленый цвета) в мембране бактерии и MD2 (розовый цвет).
Рисунок из пресс-релиза Study Provides Structural Basis For Development Of New Antibiotics – ВМ.
Методом рентгеновской кристаллографии исследователи выяснили, что при связывании с MD2 фермент значительно изменяет свою конформацию в области активного центра с формированием двух «карманов» – нуклеозидсвязывающего и пептидсвязывающего. Мураймицин связывается с нуклеозидсвязывающим карманом, после чего другая часть молекулы дополнительно входит в пептидсвязывающий карман, что повышает его аффинность (сродство) к MraY.
При этом MD2 не связывается с тремя кислотными группами и ионом магния в активном центре фермента. Это означает, что он не блокирует непосредственно (по принципу «ключ-замок») участок связывания субстрата MraY – УДФ-N-ацетилмурамоилпентапептида, а частично перекрывается с ним, инактивируя фермент.
Исследователи отмечают, что такое связывание возможно благодаря высокой конформационной пластичности (способности менять пространственную конфигурацию) MraY. Из-за этого фермент служит мишенью для многочисленных различных по структуре природных ингибиторов.
«Многие натуральные соединения связываются с этим ферментом разными путями. Если мы поймем все возможные механизмы его ингибирования, мы сможем разработать лекарства, действующие на него максимально специфично», – сказал старший автор работы Сок Ён Ли (Seok-Yong Lee). По словам ученых, полученные ими данные помогут в разработке ингибиторов не только MraY, но и его паралогов WecA и TarO.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
20.04.2016