Споры о холестерине: прошлое, настоящее и будущее (2)
(Окончание. Начало статьи см. здесь.)
Холестерин-разрушитель: «плохой» по-прежнему плох, но хорош ли «хороший»?
Сейчас, когда липидограмма стала стандартным компонентом медицинского обследования, мы без труда можем получить исключительно ценный индивидуальный «моментальный снимок» состояния метаболизма холестерина. Однако эта информация запросто может дезориентировать. В липидограмме мы видим холестерин, разделенный на основные компоненты: ЛПВП – липопротеины высокой плотности и ЛПНП – липопротеины низкой плотности. Вместе они составляют бОльшую часть показателя общего холестерина.
Так как было показано, что высокие уровни ЛПНП способствуют развитию атеросклероза, эта форма холестерина получила название «плохой холестерин». Однако способность ЛПВП, известного как «хороший холестерин», спасти положение остается предметом споров. При изучении характеристик уровней холестерина в популяции получены определенные свидетельства в пользу того, что между концентрацией ЛПВП и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний существует обратная связь. Другими словами, похоже, что высокие уровни ЛПВП в популяции ассоциированы с низкой частотой развития инфарктов миокарда.
С механистической точки зрения это имеет смысл. В организме ЛПВП выполняют функцию удаления холестерина из специализированных клеток иммунной системы – макрофагов, что способствует предотвращению его накопления в стенках наших кровеносных сосудов. Более того, было высказано предположение, что ЛПВП обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, что неплохо в отношении риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако всё не так просто. В определенных условиях молекулы ЛПВП повреждаются, трансформируясь в нечто, способствующее повреждению кровеносных сосудов. Таким образом, на индивидуальном уровне концентрация ЛПВП не может быть информативным параметром.
Идея, согласно которой повышение уровня ЛПВП может быть полезным для организма, возникла из результатов клинических исследований, в том числе испытания препарата для лечения коронарной болезни (Coronary Drug Trial) (1965-1974), в рамках которого оценивали эффекты, оказываемые ниацином (он же – витамин В3, никотиновая кислота, никотинамид). На сегодняшний день ниацин является наиболее эффективным одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США средством для повышения уровня холестерина, относящегося к ЛПВП. Интересен тот факт, что ниацин одновременно снижает уровень холестерина, составляющего фракцию ЛПНП, а также другого типа липидов крови – триглицеридов. Из-за этого трудно определить, действительно ли защитные эффекты ниацина обусловлены повышением концентрации ЛПВП. Фибраты (соли или эфиры фиброевой кислоты), такие как TriCor и Lopid, представляют еще один класс соединений, способных значительно повышать уровень ЛПВП, однако, подобно ниацину, эти препараты также влияют на концентрации ЛПНП и триглицеридов.
Несмотря на существование ряда неопределенностей, несколько фармацевтических компаний занялись изучением потенциальных кардиопротективных эффектов избирательного повышения уровня ЛПВП в кровотоке. Взяв за основу преимущественно результаты Алана Толла (Alan Tall) из медицинского центра Колумбийского университета, многие фармацевтические лаборатории работают над методами избирательного воздействия на молекулу, известную как транспортный белок холестериновых эфиров, для простоты называемую CETP (от англ. cholesteryl ester transfer protein). Исследования показали, что блокирование активности CETP ведет к повышению содержания ЛПВП в крови и, на основании убеждения, что это повышение полезно для здоровья, считается, что оказывающие описанное действие препараты могут быть превосходной альтернативой тому, что уже представлено на рынке. Однако первое испытание препарата-ингибитора CETP привело к катастрофическим последствиям.
Было продемонстрировано, что при индивидуальном введении торцетрапиб – препарат-ингибитор CETP производства компании Pfizer – повышает уровень ЛПВП без значительного изменения концентрации ЛПВП. Разработчики надеялись, что эти биохимические данные трансформируются в защитный эффект в отношении сердца человека. Однако клиническое исследование показало, что при применении в комбинации с другим снижающим уровень холестерина препаратом группы статинов (к которым мы вернемся позже) терапия торцетрапибом была ассоциирована с увеличением частоты смертей от сердечно-сосудистых заболеваний на 50% по сравнению с плацебо. Такие результаты были получены из-за выявленной способности торцетрапиба повышать артериальное давление.
Критические высказывания в отношении торцетрапиба породили идею, согласно которой он не являлся «чистым» препаратом, особенно учитывая тот факт, что повышение артериального давления никаким образом не связано с механизмом действия торцетрапиба. По причине появления таких рассуждений идея использования ингибиторов CETP не была полностью отклонена.
Многие специалисты возлагают большие надежды на разрабатываемый компанией Merck ингибитор CETP анацетрапиб. При проведении фазы III клинического исследования были получены данные, согласно которым анацетрапиб оказывал выраженный эффект, проявляющийся в повышении уровня ЛПВП при приеме пациентами, уже принимающими препараты группы статинов. При этом не было зарегистрировано ни одного из непреднамеренных эффектов, наблюдаемых при терапии торцетрапибом.
Однако действительно ли важен уровень ЛПВП в случаях, когда концентрация ЛПНП поддается контролю? Другими словами, есть ли польза от повышения уровня ЛПВП на фоне адекватного контроля над концентрацией ЛПНП? Выводы, сделанные на основании результатов, полученных в рамках исследования AIM-HIGH, указывают на то, что в данном случае правильный ответ – «нет». В мае 2011 года Национальный институт болезней сердца, легких и крови США объявил о намерении преждевременного прекращения этого клинического исследования, целью которого было изучение эффектов применения ниацина на фоне приема статинов, указав в качестве причины его бесполезность. Решение было принято после того, как эксперты учли отрицательные результаты исследования ACCORD, которое продемонстрировало, что прием препаратов группы фибратов в комбинации со статинами не обеспечивает дополнительного положительного влияния на состояние здоровья пациентов с диабетом.
Все это, несомненно, создает определенную путаницу в отношении современной догмы «ЛПВП – это хорошо», а врачи уже начали вносить коррективы в подходы к лечению пациентов с низкими уровнями ЛПВП в случае нормальных или низких показателей ЛПНП. Учитывая доступные в настоящее время данные, когда речь идет о предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, ЛПНП являются основным фактором риска. Имеет ли смысл пере-интерпретация результатов ранних работ, демонстрирующих существование взаимосвязи между высокими уровнями ЛПВП и низкой частотой развития инфарктов миокарда?
Возможно, мы получим больше информации в процессе продолжения работы по изучению эффективности анацетрапиба. Однако какой смысл в том, что его эффекты тестируются на фоне приема статина? Для того, чтобы оценить настоящие последствия повышения уровня ЛПВП, необходимо найти способ избирательного изучения эффектов, оказываемых изменением концентрации ЛПВП. Однако всегда существуют этические вопросы, которые следует учитывать. Нельзя лишать пациента возможности принимать препарат, достоверно оказывающий положительное влияние на состояние его здоровья, только для того, чтобы расставить точки над «ё» во имя науки.
Однако медицинская наука всегда декларировала (и по мере сил осуществляла) необходимость учета индивидуальных особенностей каждого пациента. Существует большое количество людей, которым уверенность в том, что повышение уровня ЛПВП является новой реальной альтернативой, принесла бы пользу. Это определенно имеет достаточно важное значение для пациентов, которые не могут принимать статины из-за нежелательных побочных эффектов. Должен существовать способ обеспечения равных возможностей в борьбе против заболеваний сердца для всех пациентов и, возможно, пришло время реструктурирования существующего подхода.
Холестериновые противоречия и почему необходимо пересмотреть подход к терапии
Для многих пациентов группы высокого риска, не реагирующих на агитацию о пользе диеты и физических нагрузок, самым легким способом контроля над концентрацией ЛПНП является прием статинов. Препараты группы статинов подавляют естественную способность организма человека синтезировать холестерин, что приводит к снижению содержания ЛПНП в крови. Эти препараты, несомненно, помогли большому количеству людей, в особенности унаследовавших генетическую предрасположенность к повышенным уровням холестерина. Однако некоторые пациенты просто не могут переносить терапию статинами и, соответственно, специалисты должны обеспечить им альтернативные варианты.
Прием всех препаратов группы статинов ассоциирован с отрицательными побочными эффектами, в особенности при применении высоких дозировок [Bays H. Statin safety: An overview and assessment of the data—2005. AmJ Cardiol 2006;97(8A):6C-26C]. К этим нежелательным реакциям относятся проблемы с памятью и сном, а также, наиболее часто встречающиеся, проблемы с мышцами.
Состояние мышц некоторых пациентов страдает незначительно, тогда как испытываемые другими пациентами более серьезные проблемы привлекают определенное внимание специалистов. Оно, а также данные, опубликованные в ноябре 2010 года в журнале Lancet в статье Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial, показавшие значительный рост количества пациентов, у которых в результате приема высоких доз статинов (80 мг в день) развивается заболевание мышц, известное как миопатия, легли в основу приведенного ниже заявления о безопасности, изданного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA):
[06-08-2011] FDA рекомендует ограничить использование наиболее высокой из одобренных дозировок снижающего уровень холестерина препарата симвастатина (80 мг) из-за повышенного риска повреждений мышц. Симвастатин в дозе 80 мг следует использовать только для лечения пациентов, уже принимающих препарат в этой дозировке в течение 12 или более месяцев без признаков повреждений мышц (миопатии). Симвастатин в дозе 80 мг не следует назначать новым пациентам, в том числе пациентам, уже принимающим более низкие дозы препарата. Как дополнение к перечисленным новым ограничениям, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США требует внести в маркировку симвастатина изменения, заключающиеся в добавлении новых противопоказаний (нельзя применять одновременно с определенными препаратами) и ограничений доз симвастатина при его применении в комбинации с определенными препаратами.
Зарегистрированная частота развития нежелательных реакций, ассоциированных с приемом статинов, при проведении рандомизированных клинических исследований составила 5%, однако в реальных условиях этот показатель может достигать 20% [Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370(9601):1781-90; Radcliffe KA, Campbell WW. Statin myopathy. Curr Neurol Neurosci Rep 2008; 8(1):66-72]. Считается, что это расхождение обусловлено отбором пациентов для участия в данных рандомизированных клинических исследованиях, который, как правило, подразумевал исключение групп, характеризующихся более высокой частотой непереносимости статинов (женщин и стариков). Более того, из клинических исследований обычно исключают пациентов, злоупотребляющих алкоголем, уже имеющих какое-либо заболевание (например, диабет) или принимающих коктейль препаратов. Однако на практике таким пациентам обычно назначают статины.
На сегодняшний день не существует стандартизованного метода лечения пациентов, у которых в ответ на терапию статинами развилась нежелательная реакция. В перспективной статье [Needed: Pragmatic Clinical Trials for Statin-Intolerant Patients], опубликованной в декабре 2011 года в New England Journal of Medicine, Патриция Манингат (Patricia Maningat) и Ян Бреслоу (Jan Breslow) из университета Рокфеллера обсуждают этот вопрос и подводят основу под необходимость проведения прагматичных (практических) клинических исследований с участием пациентов с непереносимостью статинов.
В противоположность рандомизированным клиническим исследованиям, проводимым, как правило, на однородной выборке пациентов, прагматичные клинические исследования были бы более целесообразны в реальных условиях и предоставили бы подробную информацию, которая позволила бы врачам и специалистам по организации здравоохранения определять более персонализированные подходы к лечению. Авторы также отмечают тот факт, что бОльшая часть новых терапевтических подходов тестируется на фоне применения статинов, что обуславливает невозможность определения эффективности индивидуального приема таких препаратов для пациентов с непереносимостью статинов.
Достаточно часто можно услышать шутку, что статины надо добавлять в питьевую воду, а растущее количество пациентов, которым назначают статины, увеличивает долю правды в этой шутке. Несомненно, увеличение количества принимающих статины пациентов будет способствовать росту частоты развития отрицательных побочных эффектов. Возможно, проведение прагматичных клинических исследований не является наиболее эффективной с экономической точки зрения стратегией, планирование такого исследования также связано с определенными трудностями, однако для специалистов исключительно важным вопросом является возможность удовлетворения потребностей каждого пациента с высоким уровнем холестерина. Современные стандарты лечения однозначно устарели. Пришло время начать диалог, целью которого будет их корректировка.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
31.01.2012