Терапевтические противоопухолевые вакцины – дело скорого будущего
Термин «терапевтические противоопухолевые вакцины» охватывает широкий спектр препаратов на основе ДНК, клеток или белков, предназначенных для стимулирования иммунной системы и запуска цитотоксических реакций, направленных против раковых клеток. В настоящее время тема создания таких вакцин переживает повторную волну интереса со стороны общественности.
В рамках состоявшегося 8-10 октября 2007 года в Лионе «Мирового конгресса по вакцинам» («World Vaccine Congress») свое мнение по поводу перспектив внедрения и использования противоопухолевых вакцин высказали представители многих компаний, работающих в этой новой, но активно развивающейся медицинской сфере.
Для того, чтобы понять, что происходит в этой сфере на современном этапе, достаточно привести слова вице-президента компании GlaxoSmithKline Biologicals (GSK), доктора Винсента Бричарда (Vincent Brichard): «Многие утверждают, что работа по созданию терапевтических противоопухолевых вакцин – это 20 лет сплошных неудач, однако я заявляю, что это 20 лет ценного обучения, результатами которого мы уже готовы воспользоваться».
Вице-президент по исследовательской деятельности компании Transgene, доктор Жан-Ив Боннефо (Jean-Yves Bonnefoy), объясняет подъем интереса к инвестициям в работу над терапевтическими противоопухолевыми вакцинами рыночным успехом профилактических вакцин, таких как Гардасил (Gardasil) компании Merck и Церварикс (Cervarix) компании GSK. В 2007 году компания Roche получила лицензию на разработанную Transgene вакцину против рака шейки матки TG4001, а компания Sanofi-Aventis – на терапевтическую вакцину против рака почки TroVax, разработанную Oxford Biomedica.
Таким образом, по сравнению с последними пятью годами, в течение которых члены «большой фармы» даже не допускали мысли о производстве терапевтических противоопухолевых вакцин из-за убежденности в их неэффективности, ситуация кардинально изменилась. Однако, несмотря на оптимизм представителей «большой фармы», официальное одобрение первой терапевтической противоопухолевой вакцины на сегодняшний день остается делом будущего.
В течение последней декады разработкой терапевтических противоопухолевых вакцин занимались преимущественно мелкие биотехнологические компании, которые, из-за ограниченности в средствах, проводили краткосрочные клинические испытания для быстрого получения результатов. Это привело к одновременной разработке большого количества противоопухолевых вакцин против меланомы, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
К сожалению, эти заболевания развиваются очень быстро и их прогрессия регистрируется еще до формирования эффективного иммунного ответа, поэтому в таких случаях эффективность тестируемых вакцин трудно оценивать с использованием прогрессии заболевания в качестве клинического параметра.
Наглядным примером является разработанная компанией Dendreon вакцина для лечения рака предстательной железы Провендж (sipuleucel-T, Provenge), действующим компонентом которой являются аутологичные антигенпрезентирующие клетки. В прошлом году отказ в официальном одобрении на использование этого препарата был широко освещен в прессе.
Начальник службы информационной безопасности Dendreon, доктор Дэвид Ардал (David Urdal), сравнивает период, в течение которого заявка на получение разрешения на биопрепарат (Biologic License Application) для Провендж находилась на рассмотрении, с поездкой на «американских горках». Он утверждает, что Провендж немного не дотянула до основного параметра оценки – сокращения времени до прогрессии заболевания, однако при проведении клинических испытаний двойным слепым рандомизированным методом под контролем плацебо, вакцина продемонстрировала увеличение срока жизни больных в среднем на 4,5 месяца по сравнению с группой контроля.
Несмотря на неудачу, эта история принесла разработчикам вакцины немало новых знаний. По словам Ардала, оказалось, что прогрессия метастазирующих андрогено-независимых опухолей предстательной железы происходит гораздо быстрее, чем считалось ранее (в течение 8-10 недель) и изменение периода до прогрессии заболевания является не совсем адекватным параметром для оценки эффективности препарата, которому требуется время для формирования иммунного ответа. Оптимальным параметром для оценки подобных препаратов в данном случае является измеряемая в месяцах продолжительность жизни.
Важной информацией является также то, что химиотерапия препаратом Докситаксель (Doxitaxel) после курса Провендж также повышает уровень выживаемости пациентов, что делает Провендж потенциальным средством повышения эффективности Докситакселя.
При проведении испытаний, результаты которых предоставлены в рамках Заявки на получение разрешения на биопрепарат, Провендж хорошо переносится и улучшает выживаемость пациентов, поэтому компания надеется, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) позволит включить в Заявку новые данные по уровню выживаемости, полученные в результате проводимой в настоящее время дополнительной III фазы клинических испытаний. Первые предварительные результаты будут получены уже в 2008 году, поэтому компания не теряет надежды, что Провендж все-таки станет первой терапевтической противоопухолевой вакциной, получившей официальное одобрение FDA.
Несмотря на постигшую Dendreon неудачу, множество биотехнологических компаний до сих пор занимаются разработкой терапевтических вакцин для лечения опухолей, плохо отвечающих на иммунотерапию. В качестве примера можно привести IMA901 – основное действующее вещество в арсенале компании Immatics Biotechnologies, представляющее собой водный раствор 10 опухолеспецифичных пептидов, предназначенных для внутрикожного введения совместно с GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором) в качестве адъюванта.
Руководитель административной службы Immatics, доктор Нильс Эммерих (Niels Emmerich) поясняет, что специалисты компании идентифицировали более 2000 HLA-связывающих пептидов ткани человеческого рака почки, из которых исключили пептиды, не ассоциированные с опухолями, неиммуногенные, слишком гидрофобные, а также поднимающие вопросы интеллектуальной собственности.
Из оставшихся 5% пептидов исследователи отобрали 10, вошедших в состав препарата IMA901, взаимодействующего с антигеном HLA-A02 и активирующего цитотоксические лимфоциты. Стоимость производства IMA901 очень привлекательна, так как твердофазная химия позволяет с небольшими затратами получать большое количество продукта без использования клеточных культур.
При проведении 1 фазы клинических испытаний IMA901 все 28 пациентов хорошо переносили введение препарата. При этом у 75% пациентов сформировался иммунный ответ по крайней мере к одному из входящих в состав IMA901 пептидов и наблюдалось уменьшение размеров опухолей. На основании этих результатов в сентябре 2008 года компания начнет II фазу испытаний с участием 70 пациентов с метастазирующим раком почки.
Прогрессирующий почечно-клеточный рак плохо поддается лечению, поэтому идеальным временем для начала терапии являются ранние стадии заболевания. Однако компания, имеющая ограниченное финансирование и нуждающаяся в быстром получении подтверждающих концепцию результатов, идет на риск в надежде, что он оправдается и уже в начале 2009 года эффективность предлагаемого подхода будет доказана.
Несмотря на то, что до сих пор существуют сомнения по поводу эффективности терапевтических противоопухолевых вакцин, GSK и Roche верят в перспективность направления и уже подтвердили это на деле: Roche – лицензировав разработку Transgene, а GSK – лицензировав рекомбинантный антиген меланомы MAGE-A3, разработанный Институтом онкологических исследований Людвига.
Доктор Бричард (Brichard), представляющий информацию о разрабатываемом GSK антигеноспецифичном противоопухолевом иммунотерапевтическом подходе к лечению немелкоклеточного рака легких с использованием MAGE-A3, заявил, что MAGE-A3 экспрессируют клетки многих типов рака, в том числе немелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи и рака мочевого пузыря. В то же время, этот антиген абсолютно не встречается на поверхности здоровых клеток, что делает его уникальной терапевтической мишенью.
Специалисты компании остановили свой выбор на антигене MAGE-A3, т.к. его экспрессия регистрируется в клетках более чем 50% опухолей немелкоклеточного рака легких III стадии и ассоциирована с плохим прогнозом выживаемости. Вакцину на основе MAGE-A3 производят в культуре кишечной палочки (E.coli), модифицированной с помощью патентованной технологии генных векторов. Производство этого белка требует поддержания стабильности технологического процесса и сложной процедуры очистки, что делает практически невозможным копирование технологии. Антиген MAGE-A3, вводимый в комбинации с разработанной GSK адъювантной системой, стимулирует способность CD4+ Т-лимфоцитов распознавать опухолевые клетки и инициировать противоопухолевый иммунный ответ.
Фаза 2 клинических испытаний с участием 182 пациентов со стадиями IВ и II немелкоклеточного рака легких показала, что спустя 28 месяцев после введения вакцины у пациентов наблюдается снижение риска постоперационного рецидивирования заболевания на 27% по сравнению с группой контроля. Компания уже планирует проведение фазы III клинических испытаний с участием 2200 пациентов, получение предварительных результатов которой ожидается к 2010.
Еще одной вакциной, готовящейся к началу масштабной фазы III клинических испытаний (800 участниц из Европы и США), является вакцина TG4001 (недавно переименованная в R3484), разработанная компанией Transgene для лечения папилломавируса человека. Вакцина содержит ослабленную форму неинфекционного штамма вируса коровьей оспы, в ДНК которого встроены гены антигенов папилломавируса (E6 и E7) и интерлейкина-2.
При проведении фазы II клинических испытаний спустя 12 месяцев после вакцинации у 10 из 21 участницы испытаний (в возрасте от 25 до 44 лет) полностью исчезли очаги рака шейки матки. Эти результаты свидетельствуют о том, что вакцина R3484 является перспективной альтернативой хирургической конизации шейки матки, в настоящее время используемой для лечения заболевания.
До появления на рынке терапевтическим противоопухолевым вакцинам предстоит преодолеть еще немало трудностей, самой сложной из которых является доказательство эффективности. Однако, несмотря ни на что, все работающие в этом направлении специалисты смотрят в будущее с оптимизмом, в особенности учитывая то, что крупные фармацевтические компании начинают присоединяться к работе и финансировать масштабные клинические испытания. Согласно заявлению, высказанному в рамках конгресса, к 2010 году врачи получат в распоряжение новый класс препаратов, практически не обладающий побочными эффектами и способный помочь огромному количеству тяжело больных пациентов.
Литература:
World Vaccine Congress
Jeffrey Schlom, Philip M. Arlen and James L. Gulley // Cancer Vaccines: Moving Beyond Current Paradigms – Clinical Cancer Research 13, 3776-3782, July 1, 2007.
Mark A Suckow; Julie Heinrich; Elliot D Rosen // Tissue Vaccines for Cancer – Expert Rev Vaccines. 2007;6(6):925-937.
Big step forward for cancer vaccine (Bernadette Tansey, San Francisco Chronicle, March 30, 2007).
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
09.04.2008