Клеточные рецепторы: новый шаг к разработке лекарств избирательного действия
Исследователи медицинского факультета Стэнфордского университета сделали первый шаг к разработке нового метода поиска лекарств с меньшим количеством побочных эффектов.
В статье, опубликованной он-лайн в журнале Nature (Michael P. Bokoch et al., Ligand-specific regulation of the extracellular surface of a G-protein-coupled receptor), учёные под руководством профессора Брайана Кобилка (Brian Kobilka) сообщают о том, что некоторые участки белков клеточных мембран, большей частью не входящие в сферу интересов исследователей, в действительности претерпевают определённые структурные изменения в ответ на действие лекарственных препаратов. Эта особенность поверхностных молекул может иметь важное значение для разработки новых лекарств.
Класс белков, известный под названием рецепторов, сопряжённых с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), уже сейчас имеет чрезвычайно важное значение в исследовании лекарств: на них так или иначе воздействуют почти 40% всех существующих на сегодняшний день препаратов. В сфере интересов лаборатории профессора Кобилка – один из типов GPCR, адренергические рецепторы, активируемые адреналином и его ближайшим родственником норадреналином. Эти гормоны выделяются надпочечниками и некоторыми нервными клетками и регулируют ключевые физиологические процессы в нервной системе, а также в мышцах и сердце. Именно они обеспечивают реакцию «борьбы или бегства» в стрессовой ситуации, заставляя человека совершать невероятные подвиги, от победы над саблезубым тигром до погони за отъезжающим автобусом.
Подобно всем GPCR-рецепторам, адренергические рецепторы включают три составных части. Одна из них прикреплена к мембране клетки, вторая выступает из наружной поверхности мембраны в межклеточное пространство, а третья погружена в цитоплазму.
Поверхностные рецепторы клетки подобны дверному замку, срабатывая лишь при совпадении с конфигурацией их активного центра структуры молекулы-лиганда («ключа»). Для адренэргических рецепторов таким волшебным ключиком является адреналин или норадреналин. Если другая молекула с похожей структурой попадает на адренэргический рецептор, она садится на специфический участок рецептора, называемый связывающим карманом, форма и заряд которого идеально совпадают с формой молекулы, что обеспечивает плотное прилегание. Связывающий карман адренэргического рецептора находится на внешней части, прикреплённой к мембране клетки. Cцепление лиганда с рецептором вызывает изменение структуры рецептора, позволяя G-белку прикрепиться к его внутриклеточной части. Это присоединение является первым звеном в механизме перестройки биохимических процессов в клетке.
Помимо адреналина и норадреналина, другие молекулы также способны встраиваться в связывающие карманы адренэргических рецепторов. Этот принцип лежит в основе многих эффективных лекарств. Поверхностные рецепторы клетки являются прекрасными мишенями для небольших молекул, способных стимулировать или блокировать какой-либо физиологический процесс. Различные препараты могут совершенно по-разному воздействовать на один и тот же рецептор. Препараты-агонисты обладают сродством к рецептору и переводят его в активное или даже гиперактивное состояние. Антагонисты вводят рецептор в неактивное состояние – примерно так же, как плохо подделанный ключ, застрявший в замке.
Адренэргические рецепторы представлены девятью различными подтипами, все они реагируют на адреналин или норадреналин, но играют различную роль в регуляции функций организма. Например, бета-2 адренэргические рецепторы расслабляют гладкую мускулатуру, в частности, дыхательных путей. Препараты, относящиеся к классу бета-2 агонистов, активизирующие эти рецепторы, применяются для борьбы с приступами астмы.
Увеличение частоты и силы сердечных сокращений – заслуга, прежде всего, бета-1 рецепторов. Их повышенная активность может привести к серьёзным проблемам, в том числе к сердечной недостаточности. Поэтому пациентам с ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью и аритмией часто прописывают бета-1 антагонисты (или бета-блокаторы).
Беда в том, что лекарства, воздействующие на рецепторы одного подтипа, в то же время могут подходить и для рецепторов другого подтипа. Бета-1 и бета-2 рецепторы в основном реагируют на лекарства одинаковым образом, что зачастую становится причиной побочных эффектов. Предположим, пациент страдает астмой, и в то же время у него больное сердце. Если попытаться излечить астму с помощью бета-2 агонистов, они могут подействовать на бета-1 рецепторы в сердце, что приведёт к аритмии. Следовательно, этот пациент не может применять ни бета-2 агонисты, ни бета-1 антагонисты, способные обострить астму.
Хотя связывающие карманы различных подтипов адренэргических рецепторов практически идентичны, некоторые участки их внеклеточных частей в ходе эволюции претерпели определённые изменения. Внеклеточные домены бета-1 и бета-2 адренергических рецепторов, к примеру, совершенно различны. Лекарства, способные избирательно прикрепляться к внеклеточной части рецепторов только одного подтипа, изменяя при этом конформацию цитоплазматической части подобно тому, как это делают препараты, встраивающиеся в связывающие карманы рецептора, могут оказаться более избирательными, с минимумом побочных эффектов.
Профессор Кобилка с сотрудниками воспользовались очень чувствительным методом ядерного магнитного резонанса, чтобы нацелить своё внимание на специфический участок внеклеточного домена бета-2 адренэргического рецептора, и проверить, можно ли уловить тонкие структурные изменения под действием различных лекарств.
Учёные испытывали три препарата: агонист и антагонист бета-2 рецептора, а также препарат, не оказывающий эффекта на состояние активности рецептора. Как и ожидалось, молекулы-лиганды попадали в соответствующий связывающий карман, но в то же время каждый препарат по-разному изменил конформацию внеклеточной части рецептора. Это говорит о том, что конформационные сдвиги в данной части рецептора вызваны действием препаратов на соответствующие связывающие карманы.
Если этот эффект имеет обратимый характер, молекулы, связывающиеся с внеклеточной частью рецептора, в свою очередь способны модулировать их функцию. Огромное многообразие структур внеклеточных доменов может быть использовано для регулирования функций рецепторов с высокой степенью селективности.
Даже если эффект «хвост виляет собакой» незначителен, препараты, прицельно действующие на внеклеточную поверхность GPCR-рецепторов, по-прежнему не будут препятствовать обычным молекулам встраиваться в их связывающие карманы. Таким образом, вместо простого включения/выключения активности рецепторов, они могут стать инструментом тонкой настройки это самой активности, подобно реостату. С точки зрения медицины такой способ регулирования активности рецепторов просто великолепен.
Руслан Кушнир
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Stanford School of Medicine: Research on rarely studied cell-receptor regions opens door to eliminating drugs' side effects
18.01.2010