Не теряйте стоп-сигнал!

Стоп-кодон защищает клетку от токсичных белковых агрегатов

LifeSciencesToday по материалам Max-Planck-Institut für Biochemie: Stop signals against protein clumps

Будь то болезнь Альцгеймера или болезнь Хантингтона – белковые агрегаты считаются причиной гибели нервных клеток. Ученые из Института биохимии Общества Макса Планка в Мартинсриде расшифровали клеточный механизм, объясняющий образование этих агрегатов. Потеря стоп-сигналов приводит к образованию длинных цепочек лизина на конце синтезируемых белков. Из-за этого оказывается заблокированной клеточная «фабрика» по производству белков – рибосома. Здоровые клетки распознают заблокированные рибосомы и быстро разрушают бесполезные белки. Если же необходимый контроль над качеством белков не работает, дефектные белки накапливаются и образуют токсичные агрегаты.

Для лечения в будущем нейродегенеративных заболеваний руководитель отделения клеточной биохимии Института биохимии Общества Макса Планка профессор Франц-Ульрих Хартль (Ulrich Hartl) и его группа на протяжении многих лет изучают причины гибели нервных клеток. Решающей причиной признаются белковые агрегаты – скопления неправильно свернутых белков.

«Мы показали, что образованию агрегатов способствуют ошибки в инструкции построения белка, если они не обнаруживаются внутренним контролем качества», – комментирует результаты исследования Янг-Цзюнь Чоэ (Young-Jun Choe), первый автор опубликованной в журнале Nature статьи Failure of RQC machinery causes protein aggregation and proteotoxic stress.

В каждой клетке белки – маленькие молекулярные машины – берут на себя жизненно важные функции.

«ДНК можно представить себе как огромную библиотеку инструкций по сборке белков, находящуюся в ядре. Для образования белка сначала делается копия инструкции – матричная РНК. Затем эта копия передается из ядра в рибосомы, которые строят белок из аминокислот», – объясняет Чоэ.

Матричная РНК содержит стартовый сигнал, информацию о структуре белка, стоп-кодон и в конце так называемый поли-А-хвост. Если последовательность нуклеотидов повреждена, например, радиацией или мутагенными веществами, стоп-сигнал может быть потерян. В этом случае готовый белок не выходит из рибосомы, а в качестве строительной инструкции интерпретируется поли-А хвост, из-за чего к белку добавляются дополнительные аминокислоты. Образующаяся в результате положительно заряженная лизиновая цепочка блокирует белковую фабрику, и синтез белка прекращается.

В здоровых клетках осуществляется высокоэффективный контроль над качеством строительства белков. Неправильно свернутые и бесполезные белки помечаются, ремонтируются или быстро демонтируются. Важной частью контроля над качеством является белок Ltn1p.

Неактивен ли Ltn1p в патологически измененных клетках или отсутствуют другие компоненты контроля над качеством, дефектные белки накапливаются внутри клетки и слипаются.

Если инструкция для синтеза белков (матричная РНК) повреждена, в рибосомах строятся бесполезные для клетки белки. Без контроля над их качеством они накапливаются и образуют агрегаты (схема из статьи в Nature).

Каковы могут быть фатальные последствия повреждения контроля над качеством, уже было показано на мышиной модели. У животных с соответствующей мутацией проявляются симптомы прогрессирующей нейродегенерации и ограничение физических возможностей.

Возникающие в результате белковые агрегаты обладают свойством липкости и выступают в качестве ядер кристаллизации. В конечном итоге они связывают и правильно свернутые и жизненно необходимые для клетки белки. В долгосрочной перспективе клетка получает серьезные повреждения.

«Интересно, что клетка в этом случае следует уже известной модели», – говорит профессор Хартль. «То, что белковые агрегаты связывают жизненно важные не содержащие ошибок белки, мы уже знаем из предыдущих исследований белка хантингтина. Этот белок самоорганизуется в сгустки и отвечает за развитие у человека нейродегенеративного заболевания – болезни Хантингтона».

«Получив эти результаты, мы не только продемонстрировали возможный механизм развития нейродегенеративных заболеваний, но и нашли еще один пример того, как белки слипаются в агрегаты и могут повредить клетку. Это подтверждает наше предположение о том, что подавление процесса агрегации представляет собой перспективный терапевтический подход к лечению большого числа неизлечимых на сегодня нейродегенеративных заболеваний», – подытоживает профессор Хартль результаты исследования.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 11.03.2015