Повреждения ДНК отвечают за память и возрастную нейродегенерацию
Исследователи Массачусетского технологического института, работающие под руководством профессора Ли Хуэй Цзай (Li-Huei Tsai), установили, что процесс, благодаря которому человек запоминает новую информацию, также ведет к возрастной нейродегенерации.
По словам авторов, каждый раз, когда человек что-то запоминает, нейроны его мозга физиологически повреждают свою ДНК. Такие повреждения, подлежащие немедленному восстановлению, обеспечивают экспрессию генов раннего реагирования, что приводит к запуску транскрипционной программы, поддерживающей обучение и запоминание, а также множество других механизмов. Однако по мере старения эффективность механизмов восстановления ДНК падает, что ведет к накоплению повреждений и угасанию умственных способностей.
При проведении более раннего исследования на мышах, посвященного изучению болезни Альцгеймера, авторы установили, что даже в предсимптоматической фазе заболевания ДНК нейронов гиппокампа имеет множество однотипных повреждений, а именно двухцепочечных разрывов.
Чтобы выяснить причины появления этих повреждений и страдающие при этом гены, исследователи воздействовали на нейроны токсичным соединением, индуцирующим двухцепочечные разрывы ДНК. После этого из обработанных клеток выделили РНК для секвенирования.
Последующая обработка полученных данных выявила 700 повреждаемых в результате такого воздействия генов, экспрессия большинства их которых была ожидаемо снижена. Однако, как ни странно, оказалось, что 12 генов, известных как гены быстрого реагирования на нейронную стимуляцию, такую как новые сенсорные ощущения, демонстрировали в ответ на двухцепочечные повреждения ДНК повышенный уровень экспрессии.
Для того, чтобы выяснить появляются ли такие разрывы естественным образом в процессе нейронной стимуляции исследователи обработали нейроны соединением, вызывающим укрепление синапсов за счет механизмов, аналогичных запускаемым при получении нового опыта. И действительно, оказалось, что такая обработка не только быстро повышает экспрессию генов быстрого реагирования, но и приводит к появлению двухцепочечных разрывов ДНК. Дальнейшие эксперименты показали, что ответственность за появление этих разрывов лежит на ферменте топоизомераза-II-бета.
Для получения ответа на вопрос, почему гены раннего реагирования нуждаются в таком неоднозначном механизме экспрессии, они с помощью методов компьютерного анализа изучили смежные с этими генами участки ДНК. Оказалось, что эти фрагменты ДНК обогащены специфичной последовательностью из нуклеотидов цитозина и тимина, с которым избирательно связывается белок CTCF (CCCTC-Binding factor). Этот «архитектурный» белок известен благодаря способности формировать петли или изгибы ДНК.
В случае генов раннего реагирования формируемые белком CTCF петли выступают в роли барьера, предотвращающего взаимодействие разных фрагментов ДНК друг с другом – критического этапа в механизме экспрессии генов. Двойные разрывы ДНК помогают преодолеть этот барьер и повысить экспрессию этих генов.
Таким образом, вырисовывается парадокс, согласно которому появление считающихся потенциально мутагенными и способными вызывать развитие рака повреждений ДНК является компонентом физиологической функции нервных клеток.
Более ранние работы показали, что экспрессия вовлеченных в обучение и запоминание генов снижается по мере старения человека. Поэтому авторы планируют провести дальнейшие исследования для того, чтобы выяснить, как происходят возрастные изменения системы восстановления повреждений ДНК и каким образом это нарушает способность нейронов справляться с необходимостью формировать и незамедлительно восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК. Они также планируют выяснить, можно ли в данном случае повысить эффективность восстановления повреждений с помощью определенных химических соединений.
Статья Li-Huei Tsai et al. Activity-Induced DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early-Response Genes опубликована в журнале Cell.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам MIT:
DNA breakage underlies both learning, age-related damage.
08.06.2015