Самый главный нейромедиатор
Глутамат
Физиолог Вячеслав Дубынин о передаче сенсорики, NMDA-рецепторах и свойствах глутаминовой кислоты.
В основе работы мозга лежит взаимодействие нервных клеток, а они разговаривают друг с другом с помощью веществ, которые называются медиаторами. Медиаторов довольно много, например ацетилхолин, норадреналин. Один из важнейших медиаторов, а может быть, и самый главный, называется глутаминовая кислота, или глутамат. Если посмотреть на строение нашего мозга и на то, какие вещества используют разные нервные клетки, то глутамат выделяют где-то 40% нейронов, то есть это очень большая доля нервных клеток.
С помощью выделения глутамата в нашем мозге, головном и спинном, передаются основные информационные потоки: все, что связано с сенсорикой (зрение и слух), память, движение, пока оно не дошло до мышц, – все это передается с помощью выделения глутаминовой кислоты. Поэтому, конечно, данный медиатор заслуживает особого внимания и очень активно изучается.
По своей химической структуре глутамат – это довольно простая молекула. Он является аминокислотой, причем пищевой аминокислотой, то есть сходные молекулы мы получаем просто в составе тех белков, которые едим. Но надо сказать, что пищевой глутамат (из молока, хлеба или мяса) в мозг практически не проходит. Нервные клетки синтезируют это вещество прямо в окончаниях аксонов, прямо в тех структурах, которые входят в состав синапсов, «по месту» и дальше выделяют для того, чтобы передавать информацию.
Сделать глутамат очень просто. Исходным материалом служит α-кетоглутаровая кислота. Это очень распространенная молекула, она получается по ходу окисления глюкозы, во всех клетках, во всех митохондриях ее много. И дальше на эту α-кетоглутаровую кислоту достаточно пересадить любую аминогруппу, взятую от любой аминокислоты, и вот уже получается глутамат, глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота может еще синтезироваться из глутамина. Это тоже пищевая аминокислота, глутамат и глутамин очень легко превращаются друг в друга. Например, когда глутамат выполнил свою функцию в синапсе и передал сигнал, дальше он разрушается с образованием глутамина.
Глутамат – это возбуждающий медиатор, то есть он всегда в нашей нервной системе, в синапсах, вызывает нервное возбуждение и дальнейшую передачу сигнала. Этим глутамат отличается, например, от ацетилхолина или норадреналина, потому что ацетилхолин и норадреналин в одних синапсах могут вызывать возбуждение, в других – торможение, у них более сложный алгоритм работы. А глутамат в этом смысле более прост и понятен, хотя такой уж совсем простоты вы не найдете, поскольку к глутамату существует порядка 10 типов рецепторов, то есть чувствительных белков, на которые действует эта молекула, и разные рецепторы с разной скоростью и с разными параметрами проводят глутаматный сигнал.
Эволюция растений нашла целый ряд токсинов, действующих на глутаматные рецепторы. Для чего это растениям, в общем, достаточно понятно. Растения, как правило, против того, чтобы их ели животные, соответственно, эволюция придумывает некие защитные токсические конструкции, которые останавливают травоядных. Наиболее сильные растительные токсины связаны с водорослями, и именно токсины водорослей способны очень мощно влиять на глутаматные рецепторы мозга и вызывать тотальное возбуждение и судороги. Получается, что суперактивация глутаматных синапсов – это очень мощное возбуждение мозга, судорожное состояние. Наверное, самая известная молекула в этом ряду называется домоевая кислота, она синтезируется одноклеточными водорослями – есть такие водоросли, они живут в западной части Тихого океана, на побережье, например, Канады, Калифорнии, Мексики. Отравление токсином этих водорослей весьма и весьма опасно. А это отравление иногда случается, потому что одноклеточными водорослями питается зоопланктон, всякие мелкие рачки или, например, двустворчатые моллюски, когда фильтруют воду, втягивают в себя эти водорослевые клетки, а дальше в какой-нибудь мидии или устрице оказывается слишком высокая концентрация домоевой кислоты, и можно серьезно отравиться.
Зарегистрированы даже смертельные случаи среди людей. Они, правда, единичные, но тем не менее это говорит о мощи данного токсина. И весьма характерным является отравление домоевой кислотой в случае птиц. Если какие-то морские птицы, которые едят опять же мелкую рыбешку, питающуюся зоопланктоном, слишком много получают домоевой кислоты, то возникает характерный психоз: какие-нибудь чайки или пеликаны перестают бояться крупных объектов и, наоборот, на них нападают, то есть становятся агрессивными. Была целая эпидемия таких отравлений где-то в начале 1960-х годов, и сообщения газет об этой эпидемии «птичьих психозов» вдохновили Дафну Дюморье на то, чтобы она написала роман «Птицы», а потом Альфред Хичкок снял классический триллер «Птицы», где вы видите тысячи очень агрессивных чаек, которые мучают главных героев фильма. Естественно, в реальности таких глобальных отравлений не было, но тем не менее домоевая кислота вызывает очень характерные эффекты, и она и подобные ей молекулы, конечно, очень опасны для работы мозга.
Мы едим глутаминовую кислоту и похожий на нее глутамат в большом количестве просто с пищевыми белками. Наши белки, которые входят в состав различных пищевых продуктов, содержат 20 аминокислот. Глутамат и глутаминовая кислота находятся в составе этой двадцатки. Более того, они наиболее распространенные аминокислоты, если тотально посмотреть на строение белков. В итоге за день с обычной пищей мы съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутамина. В свое время с очень большим трудом поверили, что глутамат выполняет функции медиатора в мозге, потому что получается, что вещество, которое мы буквально в лошадиных дозах потребляем, в мозге выполняет такие тонкие функции. Была такая логическая нестыковка. Но потом поняли, что, собственно, пищевой глутамат в мозг практически не проходит. За это нужно благодарить структуру, которая называется гематоэнцефалический барьер, то есть специальные клетки окружают все капилляры, все мелкие сосуды, которые пронизывают мозг, и довольно жестко контролируют движение химических веществ из крови в нервную систему. Если бы не это, то какая-нибудь съеденная котлета или булочка вызывала бы у нас судороги, а это, естественно, никому не нужно. Поэтому пищевой глутамат почти не проходит в мозг и, действительно, синтезируется для того, чтобы выполнять медиаторные функции прямо в синапсах. Тем не менее если много глутамата одномоментно съесть, то небольшое количество все-таки проникает в мозг. Тогда может возникнуть небольшое возбуждение, эффект которого сравним с чашкой крепкого кофе. Такое действие высоких доз пищевого глутамата известно, и оно возникает довольно часто, если человек использует глутамат в больших количествах как пищевую добавку.
Дело в том, что наша вкусовая система очень чувствительна к глутамату. Опять же это связано с тем, что глутамата много в белках. Получается, что эволюция вкусовой системы, настраиваясь на химический анализ пищи, именно глутамат выделила как признак белковой еды, то есть мы должны есть белок, потому что белок – это главный строительный материал нашего тела. Точно так же глюкозу наша вкусовая система научилась очень хорошо детектировать, потому что глюкоза и подобные ей моносахариды – это главный источник энергии, а белок – главный строительный материал. Поэтому вкусовая система настроилась на идентификацию глутамата именно как сигнала о белковой пище, и наряду с кислым, сладким, соленым, горьким вкусами у нас есть на языке чувствительные клетки, которые реагируют именно на глутамат. И глутамат – это всем известная еще и так называемая вкусовая добавка. Называть его усилителем вкуса не совсем правильно, потому что у глутамата свой собственный вкус, который по значимости так же велик, как горькое, кислое, сладкое и соленое.
Надо сказать, что о существовании глутаматного вкуса известно уже более ста лет. Японские физиологи открыли этот эффект благодаря тому, что в японской и китайской кухне глутамат (в виде соевого соуса или соуса, который делается из морской капусты) используется очень давно. Соответственно, возник вопрос: почему они такие вкусные и почему вкус этот так отличается от стандартных вкусов? Дальше были открыты глутаматные рецепторы, а потом глутамат уже стали использовать практически в чистом виде (Е620, Е621 – глутамат натрия), для того чтобы добавлять в самую разную еду. Порой бывает так, что глутамат начинают обвинять во всех смертных грехах, называют «очередной белой смертью»: соль, сахар и глутамат – белая смерть. Это, конечно, сильно преувеличено, потому что еще раз повторю: в течение дня мы с обычной едой съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутаминовой кислоты. Поэтому если вы немного добавите глутамата в пищу для появления этого мясного вкуса, в этом нет ничего страшного, хотя, конечно, избыток неполезен.
К глутамату, действительно, много рецепторов (около 10 типов рецепторов), которые с разной скоростью проводят глутаматные сигналы. И эти рецепторы изучаются прежде всего с точки зрения анализа механизмов памяти. Когда в нашем мозге и в коре больших полушарий возникает память, это реально означает, что между нервными клетками, передающими какой-то информационный поток, начинают активнее работать синапсы. Основной механизм активации работы синапсов – это увеличение эффективности глутаматных рецепторов. Анализируя разные глутаматные рецепторы, мы видим, что разные рецепторы по-разному меняют свою эффективность. Наверное, наиболее изученные – так называемые NMDA-рецепторы. Это аббревиатура, она расшифровывается как N-метил-D-аспартат. Этот рецептор реагирует на глутамат и NMDA. Для NMDA-рецептора характерно то, что он способен блокироваться ионом магния, и если к рецептору присоединен ион магния, то этот рецептор не функционирует. То есть вы получаете синапс, в котором есть рецепторы, но эти рецепторы выключены. Если по нейросети прошел какой-то сильный, значимый сигнал, то ионы магния (их еще называют магниевыми пробками) отрываются от NMDA-рецептора, и синапс начинает буквально мгновенно работать в разы эффективнее. На уровне передачи информации это как раз и означает запись некого следа памяти. В нашем мозге есть структура, которая называется гиппокамп, там как раз очень много таких синапсов с NMDA-рецепторами, и гиппокамп является, пожалуй, наиболее исследуемой с точки зрения механизмов памяти структурой.
Но NMDA-рецепторы, появление и уход магниевой пробки – это механизм кратковременной памяти, потому что пробка может уйти, а потом вернуться – тогда мы что-то забудем. Если формируется долговременная память, там все гораздо сложнее, и там работают другие типы глутаматных рецепторов, которые способны с мембраны нервной клетки передавать сигнал прямо на ядерную ДНК. И получив этот сигнал, ядерная ДНК запускает синтез дополнительных рецепторов в глутаминовой кислоте, и эти рецепторы встраиваются в синаптические мембраны, и синапс начинает работать эффективнее. Но это происходит уже не мгновенно, как в случае выбивания магниевой пробки, а требует нескольких часов, требует повторов. Но зато уж если это случилось, то всерьез и надолго, и это основа нашей долговременной памяти.
Конечно, фармакологи используют глутаматные рецепторы, для того чтобы влиять на различные функции мозга, в основном для понижения возбуждения нервной системы. Очень известен препарат, который называется кетамин. Он работает как вещество для наркоза. Кетамин, кроме того, известен как молекула с наркотическим действием, потому что при выходе из наркоза довольно часто возникают галлюцинации, поэтому кетамин относят еще и к препаратам галлюциногенного, психоделического действия, с ним очень непросто. Но в фармакологии такое часто бывает: вещество, являющееся необходимейшим лекарственным препаратом, обладает какими-то побочными эффектами, которые в итоге приводят к тому, что нужно распространение и использование этого вещества очень жестко контролировать.
Еще одна молекула очень известна в связи с глутаматом – это мемантин, вещество, способное довольно мягко блокировать NMDA-рецепторы и в итоге понижать активность коры больших полушарий в самых разных зонах. Мемантин используется в довольно широком круге ситуаций. Его аптечное название – «Акатинол». Он используется для того, чтобы понижать тотальный уровень возбуждения, чтобы ослаблять вероятность эпилептических припадков, и, пожалуй, самое активное использование мемантина – это ситуации нейродегенерации и болезнь Альцгеймера.
Об авторе:
Вячеслав Дубынин – доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
07.10.2016