За стареющим мозгом надо присматривать
Редко используемое в современном английском языке слово «шаперон» (chaperone) изначально относилось к пожилой даме, сопровождающей молодую девушку на балы и следящей за ее поведением. В биологии этот термин означает тип белков, защищающих клетки от аномально измененных белков, считающихся вовлеченными в развитие нейродегенеративных заболеваний. Иногда шапероны называют белками теплового шока, т.к. их защитное действие впервые было обнаружено при изучении температурного стресса.
Исследователи университета Эмори, работающие под руководством Шихуа Ли (Shihua Li), продемонстрировали, что по мере старения животных их мозг становится более восприимчивым к действию аномальных белков, что отчасти обусловлено снижением активности одного из шаперонов. Авторы также идентифицировали потенциальные терапевтические мишени, воздействие на которые позволит защищать мозг от токсичных эффектов аномальных белков.
Авторы проводили эксперименты на мышиной модели спинально-церебеллярной атаксии, однако полученные результаты могут помочь разобраться в механизмах развития других заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Спинально-церебеллярная атаксия – это наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся возникающими в среднем возрасте нарушениями походки и утратой способности к координации движений из-за атрофии мозжечка (лат. cerebellum). Существует несколько типов заболевания, вызываемых разными мутациями. Большинство этих мутаций приводят к появлению в молекуле белка атаксина так называемых полиглутаминовых блоков – многократных повторений аминокислоты глутамина. Это нарушает функции белка и повышает склонность его молекул к формированию агрегатов.
Причиной развития болезни Хантингтона также является появление полиглутаминовых повторов в последовательности белка хантингтина. Аномально измененные белки вовлечены и в развитие болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, однако их формирование является результатом запуска других механизмов. Однако во всех случаях аномально измененные белки токсичны и препятствуют нормальному функционированию неизмененных белковых молекул.
Изначально авторы предположили, что тяжесть спинально-церебеллярной атаксии обусловлена продолжительностью периода накопления аномальных белков, то есть возрастом. Однако эксперименты показали, что это не так. Оказалось, что у старых животных после запуска синтеза аномального белка его накопление и развитие заболевания происходит гораздо быстрее, чем у молодых. Это свидетельствует о большей восприимчивости стареющих нейронов к токсичным эффектам аномально измененного белка.
Поиски причин возрастного повышения восприимчивости вывели авторов на шапероны, функция которых заключается в предотвращении некорректного связывания «липких» регионов белковых молекул с другими молекулами. Оказалось, что по мере старения в клетках мозга происходит значительное снижение активности шаперона Hsc70, тогда как активность других белков этого класса с возрастом не изменяется.
Для подтверждения роли белка Hsc70 исследователи стимулировали его синтез в клетках мозга путем введения в мозжечок животных вирусного вектора, несущего ген Hsc70. Это значительно повышало способность клеток утилизировать аномально измененные белковые молекулы и замедляло нейродегенерацию.
Авторы также установили, что аномально измененный атаксин нарушает продукцию фактора роста, известного как MANF (от англ. mesenchephalic astrocyte-derived neurotrophic factor – мезэнцефалический нейротрофический фактор астроцитов), тогда как повышение синтеза шаперона Hsc70 препятствует этому. Более того, введение вирусного вектора, кодирующего ген MANF, также способно замедлить нейродегенерацию.
Авторы считают, что малые молекулы, повышающие продукцию шаперона Hsc70 или фактора роста MANF, в будущем могут стать эффективными препаратами для лечения спинально-церебеллярной атаксии.
Статья Su Yang et al. Age-Dependent Decrease in Chaperone Activity Impairs MANF Expression, Leading to Purkinje Cell Degeneration in Inducible SCA17 Mice опубликована в журнале Neuron.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Emory University:
Aging brains need 'chaperone' proteins.
04.02.2014