Разорвать петлю
Многие механизмы старения работают по принципу прямой или опосредованной положительной обратной связи: А усиливает В, тогда как В, в свою очередь, усугубляет А. Или А ведет к В, которое вызывает С, отягощающее А.
Хроническое воспаление – незатухающая и повреждающая ткани активация иммунной системы – вовлечено во многие круговые взаимосвязи и петли обратной связи. В процитированной ниже статье из журнала Frontiers in Cardiovascular Medicine, находящейся в открытом доступе, кратко упомянуты известные факторы, вносящие вклад в развитие воспаления при старении.
Воспаление является важным механизмом, с помощью которого иммунная система координирует свои функции с функциями других тканей для того, чтобы противостоять возбудителям болезней и реагировать на повреждения. На непродолжительное время это приносит пользу; при постоянном воспалении, напротив, происходит нарушение процессов регенерации и поддержания целостности тканей, повышается риск развития рака, а также ускоряется прогрессия множества заболеваний. К воспалительным состояниям, ассоциированным со старением, относятся остеоартрит, различные формы фиброза, практически все нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и многие другие.
Что вызывает усиление выраженности хронического воспаления у пожилых людей? Первоочередными причинами являются формы молекулярных повреждений, описанные в сформулированной специалистами фонда SENS концепции «омолаживающей биотехнологии», однако граница между первопричиной и возрастным воспалением четко определяется только в некоторых случаях.
Старение представляет собой расширяющуюся, исключительно сложную, многослойную систему причин и следствий, разрастающуюся из нескольких фундаментальных форм повреждений ткани, оказывающих влияние друг на друга. Поэтому очевидно, что непосредственные причины развития хронического воспаления очень сложны.
Достаточно легко утверждать, что оно отчасти обусловлено сигнальными молекулами, высвобождаемыми клетками, вступившими в фазу физиологического старения, которые, помимо прочего, вовлечены в угасание и нарушение функционирования иммунной системы в преклонном возрасте. Однако эти краткие предложения описывают невероятно сложную биохимическую систему, расшифрованную лишь в незначительной степени.
В то же время существует несколько простых приемов, позволяющих приблизиться к эффективному методу регулирования определенных источников воспаления при старении. Избирательное уничтожение вступивших в фазу физиологического старения клеток устраняет их воспалительное влияние, при этом для получения эффекта нет необходимости в расшифровке соответствующих механизмов.
Аналогичным образом устранение всех иммунных клеток с последующим проведением клеточной терапии для ускорения возобновления их популяций является жизнеспособным подходом к решению ряда проблем стареющей иммунной системы, приводящих к усугублению воспаления.
Возможно, пользу может принести восстановление способности тимуса продуцировать большое количество новых иммунных клеток. Эти и некоторые другие внушающие доверие подходы не требуют больших объемов новых знаний и в значительной степени позволяют обойти проблему дефицита информации о биохимических механизмах воспалительного старения. В ряде случаев причина происходящего не имеет большого значения, при условии существования достаточно многогранного подхода к устранению последствий или другим вариантам решения проблемы.
Из статьи Fumihiro Sanada et al. Source of Chronic Inflammation in Aging (Источники хронического воспаления при старении), опубликованной в журнале Frontiers in Cardiovascular Medicine:
«На сегодняшний день хроническое воспаление считается фактором риска развития широкого спектра возрастных болезней, таких как гипертония, сахарный диабет, атеросклероз и рак. Расходы, связанные с нездоровым старением, ассоциированным с образом жизни, непрерывно растут как развитых, так и в развивающихся странах. Поэтому выяснение причин и клеточных механизмов хронического воспаления является первоочередной задачей.
Существует несколько факторов, предположительно инициирующих и поддерживающих вялотекущее воспаление. К ним относятся: старение, несбалансированная диета, низкий уровень половых гормонов и курение. В противоположность молодым, пожилые люди имеют постоянно повышенные уровни провоспалительных цитокинов, в особенности интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухолей-альфа (TNF-alpha), которые могут индуцировать атрофию мышечной ткани и развитие злокачественных опухолей через повреждение ДНК. Висцеральная жировая ткань людей с ожирением также может продуцировать как IL-6, так и TNF-alpha, оказывающие влияние на системный метаболизм. Накопление макрофагов в висцеральном жире пропорционально индексу массы тела и, судя по всему, является основной причиной вялотекущего хронического системного воспаления и резистентности тканей к инсулину у людей с ожирением. Хроническое курение повышает продукцию тех же провоспалительных цитокинов, а также интерлейкина-1-бета, усиливает системное воспаление и является независимым фактором риска для ряда ассоциированных с образом жизни заболеваний.
Острое воспаление является необходимым компонентом иммунной реакции на попадание в организм патогенов и острые травматические повреждения. Оно делает возможным восстановление и обновление клеток во многих тканях. Хроническое воспаление, напротив, обычно приводит к вялотекущим незатухающим воспалительным процессам, ведущим к дегенерации тканей. Хроническое вялотекущее воспаление является критичным фактором, ведущим к развитию различных возрастных патологий и естественных процессов, происходящих в стареющих тканях, в том числе нервной системы и опорно-двигательного аппарата. Многие ткани пожилых людей страдают от хронического воспаления, а провоспалительные цитокины известны своей способностью ослаблять анаболический (усиливающий синтез белка) сигнальный каскад, в том числе сигнальные механизмы, опосредуемые инсулином и эритропоэтином, что ведет к развитию саркопении.
Накопление клеточного мусора и иммуноглобулинов из-за нарушений функционирования системы избавления от отслуживших клеток в преклонном возрасте запускает активацию иммунной системы, что ведет к развитию персистирующего воспаления. Среди сложных факторов, определяющих процесс старения, на протяжении определенного времени особое внимание привлекало нарушений функционирования митохондрий. К последствиям возрастного ухудшения контроля качества митохондрий относится высвобождение ассоциированных с повреждениями молекулярных структур митохондриального происхождения. Такие структуры, в особенности циркулирующая бесклеточная митохондриальная ДНК, в последнее время стали объектом интенсивного изучения из-за их возможной вовлеченности в развитие состояний, ассоциированных с воспалением, таких как старение и дегенеративные заболевания. В силу своего бактериального происхождения эти молекулы способствуют усилению воспалительных реакций посредством взаимодействия с рецепторами, аналогичными рецепторам, вовлеченным в реакции иммунной системы на патогены.
Эффективность формируемого слизистой оболочкой ротовой полости и кишечника барьера, предотвращающего вторжение бактерий в организм, с возрастом снижается. Болезни периодонта (пародонтоз) также приводят к развитию хронического вялотекущего воспаления. Многообразие микробиома кишечника в преклонном возрасте снижается, в том числе за счет уменьшения количества микроорганизмов, оказывающих противовоспалительные действие. В это же время численность ассоциированной с воспалением и патогенной микрофлоры с возрастом увеличивается.
Физиологическое старение клетки определяется как необратимая остановка клеточного цикла, запускаемая рядом механизмов. Очевидно, что количество вступивших в эту фазу клеток различных органов увеличивается по мере старения. Такие клетки секретируют множество провоспалительных цитокинов, вызывая развитие вялотекущего воспаления. Фенотип вступивших в фазу физиологического старения клеток принято называть «ассоциированным с физиологическим старением секреторным фенотипом» (senescence-associated secretory phenotype, SASP). В последнее время считается, что он является основной причиной развития «инфламэйджинга» как при старении, так и при возрастных заболеваниях, таких как атеросклероз, рак и сахарный диабет. Растущее количество научных данных свидетельствует о том, что устранение вступивших в фазу физиологического старения клеток в животных моделях замедляет прогрессию возрастных заболеваний, в том числе атеросклероза и остеоартрита. Эти данные являются убедительным свидетельством в пользу гипотезы, согласно которой уничтожение вступивших в фазу физиологического старения клеток, их репрограммирование, а также модулирование провоспалительных механизмов, ассоциированных с формированием SASP, являются потенциальными антивозрастными стратегиями, направленными на борьбу с возрастными болезнями и увеличение продолжительности здоровой жизни человека.
Физиологическое старение иммунной системы, представляющее собой возрастное нарушение регуляции врожденных иммунных реакций, характеризуется персистирующими иммунными реакциями. Оно повышает предрасположенность к развитию злокачественных новообразований, аутоиммунных и инфекционных заболеваний, снижается силу реакции на вакцинацию, а также нарушает процессы заживления ран. С другой стороны, хроническое воспаление может ускорять процесс физиологического старения иммунной системы. Механизмы, лежащие в основе персистирующего ассоциированного со старением воспаления, на сегодняшний день до конца не ясны, однако, судя по всему, к ним относятся изменения количества и функций клеток, формирующих врожденный иммунитет. Изменения экспрессии рецепторов распознавания стандартных молекулярных структур, характерных для патогенов, их активация под действием эндогенных лигандов, ассоциированная с клеточными повреждениями, и запуск аномальных молекулярных сигналов после активации этих рецепторов вовлечена в индукцию хронической секреции цитокинов. Таким образом, в комплексе с физиологическим старением клеток нарушение регуляции иммунологической памяти, опосредуемой врожденным иммунитетом, также может способствовать развитию персистирующего вялотекущего воспаления, сохраняющегося даже после устранения первичного стимула.
Евгения Рябцева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам FightAging!: What Causes the Chronic Inflammation of Aging?