Сложности поиска пилюли бессмертия (7)

(Продолжение. Начало статьи см. здесь.)

Сенолитические препараты

Избирательное уничтожение клеток, вступивших в фазу физиологического старения, с помощью недавно открытых препаратов-сенолитиков («растворителей старости», от лат. senesco – стареть и греч. lysis – растворение, распад), проявляется смягчением проявлений дряхления, улучшением сердечной функции и увеличением продолжительности здоровой жизни.

Физиологическое старение клеток заключается в необратимом прекращении клеточного роста, которого может индуцироваться многими стрессорами, в том числе серией пересевов, укорочением теломер, неадекватными митотическими стимулами и генотоксичными воздействиями. Считается, что физиологическому старению принадлежит важная роль в подавлении опухолевого роста у млекопитающих. Однако у вступивших в фазу физиологического старения клеток развивается измененный секреторный фенотип (senescence-associated secretory phenotype, SASP), для которого характерно высвобождение таких факторов, как протеазы, факторы роста, интерлейкины, хемокины и внеклеточные ремоделирующие белки. По мере старения такие клетки накапливаются в разных тканях и потенциально способствуют развитию патологических состояний, так как секретируемые ими факторы индуцируют развитие хронического воспаления, угасание функций клеток-предшественников и нарушение функций внеклеточного матрикса. Функциональное влияние вступивших в фазу физиологического старения клеток in vivo в течение многих лет оставалось горячо обсуждаемым вопросом биологии старения. Недавно были описаны генетические подходы к уничтожению этих клеток в организме мышей посредством активации индуцируемого препаратом «гена самоубийства». Уничтожение вступивших в фазу физиологического старения клеток в мышиной модели прогерии значительно откладывало развитие множества возрастных фенотипов, в том числе лордокифоза (аналог саркопении), катаракты, атрофии жировой ткани и нарушения функционирования мышц. Однако в целом это не сопровождалось значительным увеличением выживаемости этих животных, возможно из-за того, что ген самоубийства не экспрессировался в сердце и аорте, а сердечная недостаточность считается основной причиной смерти животных данной линии.

Недавнее знаковое исследование Baker et al. продемонстрировало, что уничтожение естественным образом вступивших в фазу физиологического старения клеток в организме не-прогероидных мышей препятствовало возрастному угасанию функциональности ряда органов, откладывало формирование летальных опухолей и увеличивало медиану продолжительности жизни мышей со смешанным и чистым C57BL/6 генотипами на 27% (p<0,001) и 24% (p<0,001) соответственно. Это исследование предоставило весьма убедительное доказательство того, что ассоциированное с возрастом накопление вступивших в фазу физиологического старения клеток способствует развитию возрастных патологий и уменьшает продолжительность жизни животных дикого типа.

В отличие от генетических, фармакологические подходы к уничтожению вступивших в фазу физиологического старения клеток связаны с серьезными техническими и концептуальными сложностями. Недавняя работа показала, что эти клетки демонстрируют повышенную экспрессию способствующих выживанию факторов, ответственных за их хорошо известную устойчивость к апоптозу. Интересно, что опосредуемый малыми интерферирующими РНК (миРНК) сайленсинг многих из этих факторов (эфрины, PI3K-delta, р21, BCL-xL и другие) избирательно уничтожает клетки, вступившие в фазу физиологического старения, не затрагивая делящиеся клетки, и клетки, находящиеся в фазе покоя. Эти миРНК получили название сенолитических. Воздействующие на эти же факторы малые молекулы (сенолитические препараты) также избирательно уничтожают такие клетки. Из 46 протестированных агентов этого класса наиболее эффективными оказались дазатиниб и кверцетин. Применяемый в терапии рака дазатениб является ингибитором множества тирозинкиназ. Кверцетин представляет собой природный флавонол, ингибирующий PI3K, другие киназы и серпины. Дазатиниб преимущественно уничтожал физиологически постаревшие преадипоциты, тогда как кверцетин был более эффективен в отношении эндотелиальных клеток человека и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга мышей. Комбинация дазатиниба и кверцетина была эффективна в избирательном уничтожении вступивших в фазу физиологического старения человеческих клеток всех трех перечисленных типов. Комбинация препаратов также более эффективно уничтожала вступившие в фазу физиологического старения мышиных эмбриональных фибробластов по сравнению с каждым из препаратов по отдельности. Терапия хронологически состарившихся мышей дикого типа, мышей дикого типа, подвергшихся радиоактивному облучению, и прогероидных гипоморфных мышей линии Ercc1 комбинацией дазатиниба и кверцетина уменьшало количество клеток-мишеней. По окончании терапии у старых мышей дикого типа наблюдалось улучшение сердечной функции и реактивности сонной артерии, облученные мыши демонстрировали улучшение способности переносить физическую нагрузку, а прогероидные мутанты линии Ercc1 – более позднее проявление возрастных симптомов и патологий. В недавнем исследовании Chang et al. был идентифицирован ABT263 (навитоклакс – специфичный ингибитор антиапоптотических белков BCL-2 и BCL-xL), также являющийся мощным сенолитическим агентом. Применяемый в терапии многих типов рака ABT263 индуцировал апоптоз и избирательно уничтожал вступившие в фазу физиологического старения клетки, независимо от типа клеток и видовой принадлежности. В культуре вступившие в фазу физиологического старения фибробласты легких человека (IMR90), человеческие клетки почечного эпителия и мышиные эмбриональные фибробласты были более чувствительны к ABT263 чем их нормальные аналоги. Однако в другом исследовании было показано, что ABT263 не является сенолитиком широкого спектра действия, вместо этого они действуют на клетки определенных типов. Согласно результатам данного исследования, ABT263 оказывает сенолитическое действие на клетки пупочной вены человека (HUVECs), клетки линии IMR90, мышиные эмбриональные фибробласты, но не первичные преадипоциты человека.

Воздействие ABT263 на облученных или естественным образом состарившихся мышей не только уменьшало количество вступивших в фазу физиологического старения клеток, в том числе популяций гемопоэтических клеток костного мозга и мышечных стволовых клеток, но и подавляло экспрессию ряда SASP-факторов, а также омолаживало функции этих клеток при их старении. Эти данные, вместе с более ранними впечатляющими результатами, полученными на генетических моделях, свидетельствуют о том, что сенолитические препараты могут способствовать улучшению функций стареющих тканей. Однако применение некоторых сенотилитических препаратов ассоциировано токсичными побочными эффектами, такими как тромбоцитопения и нейтропения в случае ABT263, что является основным потенциальным препятствием для их клинического применения в качестве антивозрастных препаратов. Эти проявления токсичности можно несколько ослабить за счет прерывистого применения.

Наиболее важные результаты, касающиеся малых молекул, приведены на рисунке 2 в разделе «Другие потенциальные антивозрастные препараты».

Окончание: Проблемы скрининга антивозрастных препаратов

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru 

13.09.2016