Замедление старения: готовы ли мы? (1)

Interventions to Slow Aging in Humans: Are We Ready? (Longo et al., Aging Cell, 2015).

Перевод Евгении Рябцевой.

Пришло время, когда следует не только рассматривать определенные терапевтические приемы как средства для лечения возрастных заболеваний, но и начинать проведение соответствующих клинических исследований.

Семинар под названием «Вмешательства, направленные на замедление старения человека: готовы ли мы?» состоялся 8-13 октября 2013 года в Эрице, Франция. Его целью была встреча ведущих специалистов по биологии и генетике старения для достижения консенсуса по поводу поиска и разработки безопасных вмешательств, направленных на замедление старения и увеличение продолжительности здоровой жизни человека. В результате был достигнут консенсус, согласно которому ученые располагают убедительными доказательствами того, что вмешательства в процесс старения позволят откладывать и предотвращать развитие многих хронических заболеваний взрослого и старческого возраста. Также были идентифицированы наиболее важные механизмы и сформулированы поведенческие, диетические и фармакологические подходы. Несмотря на то, что обсуждалось большое количество генов-мишеней и препаратов и что не было достигнуто полного консенсуса по всем вмешательствам, участники выделили ряд наиболее перспективных стратегий, влияние которых на продолжительность жизни можно было бы проверить в клинических исследованиях. 

К ним относятся: (1) диетические вмешательства, имитирующие хроническое ограничение калорийности рациона (периодическое голодание, ограничение употребления белков и др.), (2) препараты, ингибирующие сигнальный механизм, опосредуемый гормоном роста и инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-I), (3) препараты, ингибирующие сигнальный механизм, опосредуемый белком-мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR) и S5-киназой (S6K) и (4) препараты, активирующие АМФ-зависимую киназу (AMPK) или специфичные белки семейства сиртуинов. 

Сделанный выбор был отчасти основан на убедительных доказательствах увеличивающих долголетие эффектов или способности этих вмешательств предотвращать или откладывать развитие множества возрастных болезней и улучшать продолжительность здоровой жизни простых модельных организмов и грызунов, а также их потенциальной безопасности и эффективности при применении для увеличения продолжительности здоровой жизни человека. Авторы данной статьи были приглашены на семинар в качестве докладчиков и участников дискуссии. В приведенном ниже конспекте семинара описаны основные рассмотренные вопросы и выводы, сформулированные в результате обсуждения.

Старение человека и возрастные болезни приобретают статус одной из самых значимых проблем и финансовых нагрузок, с которыми сталкиваются развитые и развивающиеся страны (Christensen et al., 2009). Несмотря на то, что за последние 100 лет произошло значительное увеличение средней продолжительности жизни, это не повлекло за собой эквивалентного увеличения продолжительности здоровой жизни (Hung et al., 2011). Исследования, посвященные изучению возможностей увеличения долголетия, традиционно рассматривались со скептицизмом и беспокойством о том, что результатом этого может быть увеличение популяции пожилых людей и частоты встречаемости возрастных болезней. Однако исследования на различных модельных организмах показали, что выраженное увеличение продолжительности жизни в большинстве случаев сопровождается снижением или отсрочкой заболеваемости (Fontana et al., 2010). 

Результаты экспериментов на грызунах стабильно свидетельствуют о том, что как хроническое ограничение калорийности рациона, так и мутации, влияющие на функционирование сигнальных механизмов роста, могут увеличивать продолжительность жизни на 30-50%. Такие вмешательства также могут снижать частоту возрастного угасания функций и множества заболеваний, в том числе опухолей, сердечно-сосудистых болезней и нейродегенерации (Fontana et al., 2010). Низкокалорийная диета защищает макак резус от сахарного диабета, рака, сердечно-сосудистых заболеваний, саркопении и нейродегенерации определенных регионов мозга, а также увеличивает их продолжительность жизни (Mattison et al., 2012; Colman et al., 2014). У человека продолжительное соблюдение низкокалорийной диеты вызывает ряд метаболических и молекулярных перестроек, защищающих организм от возрастных патологий, в том числе от сахарного диабета 2 типа, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, рака и слабоумия (Cava & Fontana, 2013). Более того, хроническое ограничение калорийности рациона ослабляет выраженность ожидаемых возрастных изменений эластичности и автономного функционирования миокарда, а также экспрессии генов в мышечной ткани (Mattison et al., 2012; Cava & Fontana, 2013; Colman et al., 2014). 

Однако продолжительность и строгость режима низкокалорийной диеты, требуемые для получения максимально пользы, неприемлемы для большинства людей и с большой вероятностью ассоциированы с нежелательными побочными эффектами. Поэтому достигнутый в данном случае консенсус подразумевает применение менее радикальных диетических вмешательств и препаратов, воздействующих на чувствительные к питательным веществам сигнальные механизмы и оказывающих эффекты, аналогичные эффектам низкокалорийной диеты, одновременно являясь практичными, реалистичными и безопасными.

Экспертная группа достигла полного консенсуса по поводу следующих вопросов: (1) старение можно замедлить с помощью множества вмешательств; (2) замедление старения обычно откладывает или предотвращает развитие ряда хронических возрастных болезней; (3) диетические, нутрицевтические и фармакологические вмешательства, модулирующие соответствующие внутриклеточные сигнальные механизмы и потенциально применимые к человеку уже идентифицированы. По мере прогресса исследований будут появляться дополнительные потенциальные мишени и (4) на сегодняшнем этапе необходимо с осторожностью переходить к клиническим исследованиям данных вмешательств. На основании результатов голосования, проведенного в последний день семинара, был составлен список стратегий, наиболее перспективных по мнению экспертной группы. Он приведен ниже.

2. Ограничение употребления белков и диеты, воспроизводящие эффекты голодания.

3. Фармакологическое ингибирование сигнального механизма, опосредуемого белком-мишенью рапамицина млекопитающих и S6-киназой.

4. Фармакологическое регулирование активности определенных белков семейства сиртуинов, а также использование спермидина и других эпигенетических модуляторов.

5. Фармакологическое ингибирование воспаления.

6. Хроническое применение метформина.

Ниже перечислены основные факты по каждой из перспективных стратегий. Прочие идеи, обсуждавшиеся в рамках семинара, описаны в другой публикации (Gems, 2014).

Для успешной разработки и внедрения вмешательств, направленных на увеличение продолжительности здоровой жизни, необходимы биомаркеры старения. Биомаркеры – это биологические характеристики, которые можно объективно измерять и оценивать как индикаторы нормальных и патологических процессов, ассоциированных с возрастом. На практике такие биомаркеры должны помогать в диагностике фенотипов старения человека, прогнозировании прогрессии этих фенотипов, подборе возможных вмешательств и оценке эффектов и результатов таких вмешательств. Например, при проведении клинических исследований биомаркеры могут использоваться для разделения пациентов на группы таким образом, чтобы конкретную терапию получали только пациенты, с наибольшей вероятностью отреагирующие на нее. Они также могут выступать в роли промежуточных результатов оценки эффективности и безопасности вмешательств, тестирование которых часто требует больших временных промежутков. Существует три категории таких биомаркеров.

Такие биомаркеры необходимы для определения параметров, которые должны использоваться в качестве мишеней при проведении вмешательств. Заболевание можно описать, как нарушение или аномалию структуры или функции. Некоторые эксперты приводили доводы в пользу того, что старение не может быть аномальным, так как оно касается каждого человека. Этот затрудняющий признание старения заболеванием подход, а также продолжительный период времени, необходимый для оценки эффектов вмешательств, стоят на пути проведения клинических исследований. Именно поэтому возникла потребность в биомаркерах, прогнозирующих долгосрочные эффекты вмешательств.

Несмотря на значительный прогресс нашего понимания того, каким образом можно модулировать продолжительность жизни экспериментальных животных, старение человека гораздо менее понятно. Разработка маркеров для процессов, признанных критичными для здорового старения человека, требует проведения интегрированных исследований на животных и с участием человека. При их проведении следует уделять большое внимание системной биологии, что поможет разобраться в молекулярных основах критичных способствующих старению процессов, являющихся мишенями вмешательств, а также дать механистическое объяснение потенциальным вмешательствам. Также очень важен сбор данных об эпигенетических изменениях и перестройках на уровне других «-омик», потенциально значимых для критичных молекулярных механизмов, способствующих старению.

Для каждого из перспективных вмешательств необходимо разработать биомаркеры, позволяющие: (1) идентифицировать индивидуумов, способных получить пользу от терапии и (2) помочь в изучении и оценке молекулярной мишени(ей) тестируемого агента. Высокая частота неудач при клинических исследованиях новых терапевтических подходов свидетельствует об исключительной важности поиска биомаркеров, позволяющих прогнозировать эффективность.

Разработка 30% новых препаратов вынужденно прекращается на уровне клинических исследований из-за непредвиденной токсичности или других нежелательных побочных эффектов. Это исключительно важно в контексте вмешательств в процесс старения, так как они не могут быть без труда протестированы в клинических исследованиях и подразумевают длительный курс терапии. Поэтому особое внимание следует уделить разработке биомаркеров безопасности. Также в данном случае можно использовать некоторые традиционные биомаркеры, используемые, например, при оценке токсичности для печени и почек.

Сопутствующие биомаркеры и биомаркеры безопасности не являются специфичными для старения и возрастных болезней. Наиболее сложной задачей является разработка панели биомаркеров, пригодной для использования при проведении клинических исследований, то есть биомаркеров первой из перечисленных категорий. Ниже приведен обсуждавшийся в ходе семинара список потенциальных биомаркеров или методов оценки биологического возраста и риска развития возрастных болезней.

1. Стандартная оценка уровня дряхлости (в том числе скорость ходьбы в преклонном возрасте, сила сжатия кисти, показатель VO2max – способность организма поглощать и усваивать кислород из воздуха).

2. Уровень инсулина в крови, резистентность к инсулину, уровень глюкозы в крови натощак + глюкозотолерантный тест, уровень гемоглобина A1c (гликозилированного гемоглобина), уровень адипонектина, оценка жировых отложений в области живота с помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии.

3. Уровни липопротеинов низкой и высокой плотности в крови, артериальное давление, скорость распространения пульсовой волны, толщина комплекса интима-медиа, диастолическая функция левого желудочка.

4. Маркеры воспаления (в том числе С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа).

5. Уровень познавательных функций (тестирование познавательных функций, функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ).

6. Количество лимфоцитов в крови, количественное соотношение лимфоидных и миелоидных клеток.

7. Инсулиноподобный фактор роста-1, гормон щитовидной железы трийодтиронин (T3).

8. Эпигенетический профиль (в том числе метилирование ДНК).

9. Почечный клиренс (возраст 60-90 лет).

Продолжение: диетические вмешательства, воспроизводящие эффекты низкокалорийной диеты.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

24.08.2015