Старые и новые теории старения

Прежде чем перейти непосредственно к изложению различных теорий старения, необходимо дать определение термина «старение». Существует множество определений этого понятия. Наиболее удачным из них является следующее: «Старение – это процесс непрерывного разрушения, присущий всем объектам живой и неживой природы». Существование и поддержание жизнедеятельности живых организмов возможно благодаря непрерывному потоку энергии, а также постоянному воспроизведению генетической информации и структур в процессе клеточного деления.

На данный момент существует несколько десятков теорий старения. Многие из них представляют уже только исторический интерес, остальные же, отражая ряд существенных сторон процесса, могут быть уложены в логическую схему более универсального общего механизма старения. Общим для всех гипотез является одно – старение организма начинается сразу после начала деления оплодотворенной яйцеклетки. Рассмотрим некоторые из них.

Энергетическая теория старения

Данная теория относится к одной из самых первых теорий старения. Она была предложена Н. Рубнером в1908 г., который первым обратил внимание на то, что крупные млекопитающие живут дольше, чем мелкие. Например, мышь живет 3,5 года, собака – 20 лет, лошадь – 46 лет, слон – 70 лет. Являясь наиболее примитивной, энергетическая теория рассматривает старение как простое изнашивание клеток и тканей. Этот вывод сделан из того, что якобы существует обратная зависимость между интенсивностью обмена веществ, энергией и продолжительностью жизни.

По данным Н. Рубнера, на1 г массы тела всех животных приходится постоянное количество энергии (200 ккал/г), которое может быть израсходовано за жизнь. Исчерпав это количество энергии, животное погибает. Н. Рубнер ошибочно полагал, что интенсивность обмена и общее потребление кислорода определяются условиями теплового баланса и зависят от размеров и поверхности тела. Масса возрастает пропорционально линейным размерам, взятым в кубе, и площади взятой в квадрате. К примеру, собаке для поддержания стабильной температуры тела требуется меньше энергии, чем взятым такому же по весу количеству мышей. У мышей общая поверхность будет гораздо больше, чем у собаки. Следовательно, собака имеет более низкий уровень обмена веществ, чем мышь, а небольшая масса тела и высокий обмен веществ обусловливают крайне непродолжительную жизнь.

Интересным фактом является то, что срок жизни птиц, так же как и у млекопитающих, увеличивается с увеличением размера. Но по сравнению с млекопитающими птицы того же размера живут в 2 раза дольше. Происходит это потому, что у птиц гораздо интенсивнее основной обмен.

Человек имеет намного больший энергетический фонд (приблизительно в 4 раза). Отсюда был сделан вывод о том, что для продления своей жизни человек должен проявлять насколько можно минимальную активность. Это была грубая ошибка с точки зрения современной геронтологии. Напротив, активный образ жизни не только не сокращает, а продлевает продолжительность жизни.

Нейроэндокринные и иммунные гипотезы

Главным регулятором жизнедеятельности человека является нейроэндокринная система. Из-за этого геронтологи пытались выдвинуть теорию, которая могла бы связать основные механизмы старения с первичными нарушениями в нейроэндокринной системе, приводящими к развитию вторичных изменений в тканях.

К наиболее ранним теориям относятся гипотезы, рассматривающие процесс старения как результат дисфункции какой-либо конкретной железы – гипофиза, щитовидной или других, особенно половых, желез. Затем появились теории, объясняющие старение как нарушение функции всей нейроэндокринной системы организма.

Очень большую популярность имеют теории, которые связывают старение с первичными изменениями в гипоталамических структурах. Это объясняется тем, что гипоталамус является генератором биологических ритмов организма, являющихся основным звеном в регуляции функции, желез внутренней секреции. Данная регуляция реализуется через центральную эндокринную железу – гипофиз.

В1968 г. К. Дильман выдвинул теорию о существовании «гипоталамических часов». Он считал, что процесс старения развивается из-за нарушения гомеостаза организма, являющегося результатом нарастания активности гипоталамуса. В организме пожилого человека существенно возрастает продукция гипоталамических гормонов (либеринов) и ряда гормонов гипофиза (гонадотропинов, соматотропина), а также инсулина. Следует отметить, что наряду с этой дисфункцией эндокринной системы некоторые структуры гипоталамуса снижают свою активность, происходят выраженные нарушения жизнедеятельности организма.

Молекулярно-генетическая теория старения

Молекулярно-генетическая теория является одной из наиболее признанных в современной геронтологии. Данная гипотеза видит причину старения в первичных изменениях генетического аппарата клетки.

Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генетического аппарата клеток как наследственно запрограммированные. Другие ученые считают, что подобные изменения происходят случайно. Отсюда следует, что процесс старения может являться или наследственно обусловленным, закономерным результатом роста и созревания, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Родоначальником первой группы молекулярно-генетических теорий является А. Вейсман, который выдвинул гипотезу о разделении функций между соматическими и половыми носителями генетического материала. По А. Вейсману, естественное старение отсутствует у одноклеточных организмов.

Эволюционное противоречие между необходимостью дифференциации клеток и обеспечением их бессмертия путем неограниченного деления привело к необходимости разделения клеток на соматические, которым было позволено дифференцироваться и стареть, и бессмертные зародышевые, или половые. В сущности, соматические клетки созданы для обеспечения жизнедеятельности половых клеток, обеспечивающих сохранение и передачу генетического материала в популяции. При выполнении функции размножения индивид становится бесполезным для популяции.

Также, по Вейсману, в результате естественного отбора преимуществом пользовались виды с наилучшим соотношением между плодовитостью и продолжительностью жизни. Отсюда был сделан вывод, что наибольшая продолжительность жизни обусловлена генетически в виде количества поколений соматических клеток многоклеточного организма.

Для подтверждения молекулярно-генетической теории проводился ряд научных исследований. Например, были выполнены опыты для обнаружения соотношения между ограничением питания в молодом возрасте и темпами роста животных. При ограничении питания у животных происходят замедление роста и задержка полового созревания, а следовательно старения. Происходит это потому, что организму требуется большее время для достижения окончательных размеров, т. е. старение, как и другие этапы онтогенеза, контролируется генами.

Последователем теории А. Вейсмана стал и Л. Хейфлик, который установил, что нормальные соматические клетки человека имеют лимитированный митотический потенциал и определенную продолжительность жизни. Для опыта брали из организма клетки соединительной ткани – фибробласты, которые затем помещали в питательную среду. Результатом этого явилось выявление числа Хейфлика – строго ограниченного количества делений, после которого культура погибала. Некоторые авторы утверждают, что в культурах фибробластов, полученных от молодых животных, количество делений превышает число делений в культуре клеток старых животных.

Позже был открыт молекулярный механизм, ограничивающий количество делений фибробластов в культуре. Оказалось, что в стареющих культурах снижается активность фермента теломеразы, который обеспечивает сохранение свойств ДНК в последовательных поколениях клеток. При встраивании гена этого фермента количество делений культивируемых фибробластов возросло.

В ходе исследований были найдены гены, которые влияют на продолжительность жизни дрожжей, червя-нематоды, дрозофилы. Все эти исследования положили основания для разработки методов омоложения с помощью моделирования «износившихся» участков генов.

Казалось, что молекулярно-генетическая теория получила свое подтверждение. Но тут имеются определенные особенности. Например, у фибробластов, используемых в эксперименте, некоторые свойства вообще отсутствовали, зато другие, напротив, обострялись. Если к культуре фибробластов добавляли какие-либо другие клетки, то количество их делений либо возрастало, либо снижалось.

Также фибробласты приобретали способность трансформироваться в другие типы клеток, продолжительность жизни которых не зависит от числа делений.

Поэтому многие ведущие геронтологи очень скептично относятся к перспективе решить ее за счет замены «плохих» генов на «хорошие». По некоторым данным, влияние наследственных факторов на среднюю продолжительность жизни не превышает 25%.

К молекулярно-генетическим гипотезам также относится гено-регуляторная теория. Эта теория старения была выдвинута В. Райтом совместно с сотрудниками. Сутью ее является представление о старении как об изменениях, происходящих в регуляторных генах. Эти гены являются наиболее активными и наименее защищенными структурами ДНК, способными определять темп и последовательность включения и выключения структурных генов. Вследствие нарушения скорости и последовательности включения структурных генов происходят возрастные изменения в структуре и функции клеток.

Прямых доказательств генорегуляторной теории не выявлено. Но современные исследования показали, что при старении организма в ДНК некоторые участки сокращаются в размерах.

Также к данному виду теорий относится гипотеза «старения по ошибке», которая была выдвинута в1954 г. физиком М. Сцилардом. Ученый проводил научные исследования о воздействии радиации на живые организмы и доказал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает сроки жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. В результате своих наблюдений М. Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения у людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Его последователь Л. Оргель считал, что главная причина старения организма – это накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций. Мутации в генетическом аппарате клетки могут происходить по двум причинам. Они могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов, как то ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме токсических продуктов и т. д. В результате подобных мутаций гены утрачивают способность адекватно регулировать свою активность в связи с накоплением повреждений ДНК и РНК.

Наряду с этим в каждой клетки функционирует специальная система репарации для обеспечения стабильности структуры ДНК и константы в системе передачи генетической информации. В лабораторных экспериментах на некоторых видах животных была доказана взаимосвязь между активностью систем репарации ДНК и сроком жизни.

С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма. Доказательством этому служат случаи преждевременного старения и выраженного укорочения продолжительности жизни.

К таким случаям относятся наследственные болезни, при которых нарушается процесс репарации, такие как прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и др.

К сторонникам данной теории относится и Хейфлик, который говорил о том, что «потеря точной или надежной (контролирующей) информации происходит из-за накопления случайных воздействий, повреждающих жизненно важные молекулы ДНК, РНК и белков. Когда достигается пороговая величина такого рода «поражений», «повреждений», «погрешностей» или «ошибок», нормальные биологические процессы прекращаются, возрастные изменения становятся очевидными. Истинная природа ущерба, наносимого жизненно важным молекулам, пока неизвестна, но известен сам факт его проявления».

Свободнорадикальная теория старения

Среди всех теорий старения наиболее общепринята теория свободных радикалов, предложенная американским ученым Д. Харманом в середине 1950-х гг. Постоянно расширяя области своего приложения, свободнорадикальная теория старения включает многие из ранее выдвинутых гипотез и теорий старения. Свободнорадикальная теория относится к группе теорий старения в результате изнашивания организма.

Для того чтобы рассмотреть данную гипотезу, следует вспомнить, что ДНК и РНК представляют собой нестабильные, длинные цепи, которые состоят из тысяч молекул. Эти цепи могут очень легко распадаться на звенья. Они постоянно атакуются другими молекулами, представляющими собой либо банальные продукты клеточного метаболизма, либо вещества, загрязняющие окружающую среду (свинец). В результате этого внутри клетки в процессе обмена веществ все время синтезируются новые молекулы, которые заменяют поврежденные.

Большой группой атакующих молекул являются свободные радикалы, которые имеют выраженную способность соединяться с другими молекулами. Клетки время от времени, особенно при действии на организм ионизирующей радиации, самостоятельно синтезируют свободные радикалы.

Свободные радикалы – это атомы или молекулы, имеющие неспаренный электрон на внешней орбите. К ним относятся разнообразные «активные формы кислорода» – АФК (супероксид-анион радикал, продукты распада перекиси водорода и реакций с ее участием, окислы азота и т. д.). Процессы, связанные с действием АФК, называют окислительным стрессом, поскольку высокоактивные свободные радикалы могут атаковать и повреждать любые клетки.

Образование свободных радикалов происходит в ходе реакций, потребляющих кислород для «сжигания» углеводов и протекающих с выделением большого количества энергии. Также свободные радикалы возникают случайно, в то время, когда всегда присутствующий в клетке кислород соединяется с молекулами клетки. Следует отметить, что в ходе жизнедеятельности в кислороде имеют свойство накапливаться токсические продукты обмена веществ. Также кислород очень часто подвергается воздействию вредных экзогенных факторов.

Кроме того, свободные радикалы способны активизировать внутри клеток особые молекулы – факторы копирования.

Фактор копирования – это абсолютно безвредная молекула до тех пор, пока не подвергнется агрессивному воздействию свободных радикалов, которые способствуют ее миграции к центру клетки – ядру. Попав в ядро, факторы копирования встраиваются в ДНК, после этого она начинает синтезировать токсические вещества. Существует фактор копирования NFk-B, обладающий воспалительными свойствами.

В молодых организмах имеется особый обезвреживающий механизм, устраняющий повреждения, – ферментативная система антиокислительной защиты, которая со временем изнашивается. Накопление повреждений в клетках и скорость старения зависят от соотношения процессов образования активных форм кислорода и функцией этой системы.

В 1969 г. Э. Корд и М. Фридович открыли особый фермент – супероксиддисмутазу, после чего гипотеза Хармана получила новый импульс для своего развития. Активность этого фермента в гранулоцитах, тромбоцитах, эритроцитах и лимфоцитах человека связана со способностью этих клеток к образованию свободных радикалов. Это позволило проследить взаимосвязь наличия данных агрессивных факторов со сроком жизни клеток в крови, который варьирует от 12 ч до нескольких лет. Благодаря этому открытию были сформулированы убедительные доказательства образования в живых клетках свободных форм кислорода, объяснена функция сложной, многоуровневой системы антиоксидантной защиты.

В лабораторных условиях было выявлено, что наиболее высокая активность супероксиддисмутазы отмечается в тромбоцитах, которые часто синтезируют свободные радикалы. Это резко снижает продолжительность их жизни. Эритроциты также характеризуются высоким уровнем супероксиддисмутазы. Но эти клетки крайне редко синтезируют супероксидные радикалы. Срок их жизни больше, чем у тромбоцитов, но не очень высокий. Лимфоциты никогда не генерируют свободные радикалы и имеют довольно низкий уровень супероксиддисмутазы. Поэтому их срок жизни наиболее продолжителен.

Одной из вариаций свободнорадикальной теории является гипотеза старения в результате гликозилирования. Комплекс реакций гликозилирования – реакция Мэйяра – запускается после возникновения соединений глюкозы с аминогруппами аминокислот, пептидов, белков, нуклеиновых кислот. Продукты, образовавшиеся в результате реакции, способны повреждать белки или нуклеиновые кислоты. В результате этого дефектные молекулы оседают на стенки сосудов, тела нервных клеток. Подтверждением этой теории является то, что при развитии осложнений сахарного диабета появляются признаки, похожие на изменения в организме у людей пожилого возраста. Подобные симптомы возникают за счет более быстрого синтеза токсических продуктов реакции гликозилирования.

Также учеными было выявлено, что содержание специфических продуктов реакции Мэйяра в организме человека тесно взаимосвязано с его биологическим возрастом, который часто сильно варьируется у людей одного и того же календарного возраста.

Следует отметить, что проводились исследования, которые смогли доказать способность некоторых продуктов реакции гликозилирования синтезировать активные формы кислорода. Отсюда следует сделать вывод, что образование свободных радикалов и гликозилирование являются звеньями единой более сложной биохимической реакции, а также то, что многие связанные с процессом старения заболевания, такие как атеросклероз, почечная недостаточность, нейродегенеративные заболевания, связаны с реакцией гликозилирования и образованием свободных радикалов.

Один из способов борьбы со старением, в котором повинны свободные радикалы, – применение так называемых антиоксидантов.

Американским ученым Комфортом был проведен ряд научных экспериментов, в результате которых оказалось, что антиоксидант этоксихин способствует увеличению продолжительности жизни мышей примерно на 25%.

В1973 г. исследователь Ричард Хохшилд вводил мышам препарат центрофеноксин. Центрофеноксин используется в некоторых странах Европы и во всем мире (кроме США) для ликвидации признаков нарушений функции центральной нервной системы. Кроме того, его в течение продолжительного времени используют для лечения больных нейродегенеративными заболеваниями. Из этого следует то, что он нетоксичен для людей. В ходе эксперимента было установлено, что продолжительность жизни крыс увеличивается на 10%. Также Р. Хохшилд вводил лекарство старым мышам и показал, что оно увеличивает продолжительность остатка жизни подопытных животных на 11%.

Исследователь Д. Харман проводил опыты, доказывающие зависимость продолжительности жизни от особенностей рациона. Ученый считал, что ненасыщенные липиды, в избытке содержащиеся в маслах и растительных продуктах, принимают активное участие в свободнорадикальных реакциях, посредством этого способствуя ускоренному старению. В ходе эксперимента Харман увеличивал процентное содержание ненасыщенных липидов в пище мышей. Результатом этого – сокращение сроков жизни грызунов.

Д. Харман считал, что за счет некоторых пищевых добавок, а именно за счет снижения ненасыщенных жиров в общей сумме калорий с 20 до 1%, а также применение правильной диеты, возникает возможность «перспектив продления срока жизни свыше 85 лет, а также возможность для значительного числа людей жить гораздо дольше 100 лет».

Напротив, препятствует старению организма обогащение рациона витамином Е, который является защитой от свободных радикалов. Исследованием влияния витамина Е на продолжительность жизни занимался А. Тэппел, который говорил: «Старение обусловлено процессом окисления, а так как витамин Е принадлежит к числу природных антиоксидантов, его можно использовать для противодействия этому процессу в организме». Исследования А. Тэппела показали, что недостаточное содержание этого витамина в корме крыс и мышей на порядок сокращает срок жизнь этих животных. Но на продолжительность жизни, по Тэппелу, влияет также содержание в пище витамина С.

Этот витамин является синергистом витамина Е и способствует более эффективному удалению свободных радикалов.

МГП-128 

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
29.08.2007