Ученые исправили дефект, лежащий в основе преждевременного старения
Ученые нескольких французских исследовательских учреждений, работающие под руководством Мириа Ричетти (Miria Ricchetti) из института Пастера, идентифицировали роль, принадлежащую ферменту протеазе HTRA3в функционировании клеток пациентов с синдромом Коккейна, и восстановили нормальную активность этих клеток.
Ускоренное преждевременное старение человека вызывается несколькими редкими генетическими заболеваниями. На сегодняшний день методов лечения этих болезней не существует, и понимание причин преждевременного старения при этих патологиях может не только найти адекватные методы их терапии, но и помочь в изучении механизмов нормального старения.
Частота встречаемости одного из таких заболеваний – синдрома Коккейна – составляет примерно один случай на 2,5 миллиона новорожденных. В наиболее тяжелых случаях пациенты не доживают даже до 7 лет. Уже в раннем возрасте у них развиваются такие симптомы преждевременного старения, как уменьшение массы тела, выпадение волос, снижение остроты зрения и слуха, а также деформация черт лица и нейродегенерация.
Синдром Коккейна вызывается мутациями одного из двух генов, вовлеченных в механизмы восстановления повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым излучением. Пациенты с этим заболеванием очень чувствительны к солнечному свету, и их кожа быстро обгорает на солнце. В течение нескольких десятилетий считалось, что процесс преждевременного старения в данном случае обусловлен преимущественно недостаточностью механизмов восстановления повреждений ДНК.
При сопоставлении клеток пациентов с синдромом Коккейна с клетками пациентов с другим генетическим синдромом, сопровождающимся только повышенной чувствительностью к ультрафиолету, авторы установили, что дефекты клеток при синдроме Коккейна обусловлены избыточной продукцией протеазы HTRA3 и индуцируются окислительным стрессом. В таких клетках протеаза HTRA3 разрушает ключевой компонент механизма, ответственного за репликацию митохондриальной ДНК, что нарушает активность этих органелл.
Трехмерная реконструкция первичного фибробласта кожи пациента с синдромом Коккейна:
митохондрии окрашены зеленым цветом, а ядро – голубым.
До сих пор основной причиной нейродегенерации и старения считались повреждения клеток, вызываемые свободными радикалами, являющимися побочными продуктами активности митохондрий. Новые данные свидетельствуют о том, что свободные радикалы также активируют экспрессию фермента HTRA3, активность которого особенно опасна для митохондрий. Такая атака на митохондрии является ключевым фактором в процессе дегенерации клеток пациентов, страдающих от преждевременного старения.
С помощью двух новых подходов, заключающихся в использовании ингибитора HTRA3 или нейтрализующего свободные радикалы антиоксиданта широкого спектра действия, исследователям удалось (пока – только «в пробирке») подавить активность HTRA3 в клетках пациентов с синдромом Коккейна до нормального уровня, что в свою очередь восстановило митохондриальную активность.
Авторы считают, что полученные данные могут лечь в основу разработки методов лечения пациентов с синдромом Коккейна и надеются в ближайшее время начать проведение клинических исследований. Более того, они отмечают, что описанные механизмы могут развиваться, хотя и более медленно, в здоровых клетках, приводя к их физиологическому старению. С этой точки зрения, разработка подходов к лечению преждевременного старения может стать отправной точкой для новых методов профилактики болезней, сопровождающих нормальное старение.
Статья Laurent Chatre et al. Reversal of mitochondrial defects with CSB-dependent serine protease inhibitors in patient cells of the progeroid Cockayne syndrome опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Institut Pasteur:
Premature aging: scientists identify and correct defects in diseased cells.
22.05.2015