Долгоживущие антитела повышают эффективность противораковых препаратов

Моноклональные антитела: жили они долго и эффективно
Елена Новосёлова, STRF

Одна из проблем применения в терапии моноклональных антител (МАТ) —  их короткий период жизни в клетках млекопитающих. Стратегия многих лабораторий биотехнологических компаний направлена на разработку нового типа МАТ c увеличенным периодом жизни и некоторые из них добились успеха и лицензировали результаты своих исследований.

Антитела обычно имеют два вариабельных участка Fab (fragment antigen binding, антиген-связывающий фрагмент) и один стабильный фрагмент Fc (fragment crystallizable, фрагмент, способный к кристаллизации). Fab-участки селективно связываются с антигеном, а Fc-фрагменты с эффекторными клетками иммунной системы.

Примером успешных работ в направлении продления «жизни» МАТ может служить исследования биотехнологической компании Xencor Inc., в котором было доказано, что определённая мутация в области Fc-фрагмента способствует увеличению стабильности in vivo опухолево-ориентированных МАТ, полученных в клетках млекопитающих.

Относительно короткий период «жизни» введённого в клетку МАТ является результатом интернализации (подобно эндоцитозу) и деградации циркулирующих антител клетками эндотелия сосудов. Этот процесс происходит естественно и является частью биологического ответа организма на появление ненужного белка в сыворотке.

Антогонистом процесса интернализации выступает Fc-рецептор (а точнее Fc-фрагмент иммуноглобулина IgG, FcRn). Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма. Команда Xencor создала мутантную форму Fc-домена, обладающего большим сродством к FcRn-рецепторами.

МАТ с изменёнными Fc-доменами интегрировали в противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител Erbitux (для лечения рака толстой кишки, производство Merck KGaA, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb) и Avastin (созданный Genentech и Roche для терапии рака прямой кишки, лёгкого, молочной железы и почки).

У обезьян, которые принимали модифицированную форму препаратов, наблюдалось более длительное присутствие активного вещества по сравнению с базовыми МАТ. При экспериментах на мышах-ксенографтах (экспериментальные онкологические модели, использующие привитые мышам опухоли человека) было доказано, что чем дольше в организме присутствовали моноклональные антитела, тем более заметно сокращался объём опухоли.

Результаты работы опубликованы в Nature Biotechnology: Jonathan Zalevsky et al., Enhanced antibody half-life improves in vivo activity

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
11.02.2010