Истощение Т-лимфоцитов
Марина Духинова, «Элементы»
Эта микрофотография показывает, как Т-лимфоциты (желтые) атакуют раковую клетку (розовая), которую они узнают по антигенам на ее поверхности. Фото с сайта dailymail.co.uk, фотография сделана с помощью сканирующего электронного микроскопа, увеличение: 2600×.
Цель Т-лимфоцитов – предотвратить метастазирование и уничтожить опухоль. Цель же раковых клеток – выжить, для чего им необходимо подавить работу Т-лимфоцитов, в буквальном смысле доведя их до истощения (см. T cell exhaustion). Истощенные Т-лимфоциты уже не способны защитить организм от рака, инфекции или воспалительного процесса.
Т-клетки, или Т-лимфоциты, – важный компонент системы врожденного и адаптивного иммунитета (см. В иммунной системе человека найден аналог химического синапса, «Элементы», 03.08.2018). Они участвуют в борьбе организма с инфекционными заболеваниями и раком. Известны две основные популяции Т-лимфоцитов: Т-хелперы выявляют потенциально опасную цель и презентируют на своей поверхности ее антиген; после этого патоген становится мишенью для Т-киллеров – клеточных убийц, которые уничтожают врагов организма.
На ранних этапах активации Т-лимфоциты работают в полную силу: Т-хелперы узнают своих врагов и активируют В-лимфоциты и Т-киллеры, которые успешно вступают в борьбу. Со временем, однако, происходит истощение Т-лимфоцитов и борьба ослабевает: Т-хелперы перестают узнавать патогены и привлекать другие клетки для борьбы с ними, а Т-киллеры теряют свой цитотоксический потенциал.
Почему же Т-лимфоциты истощаются? Одна из причин – так называемая десенсибилизация (desensitization). Представьте, что вы слышите непрекращающийся шум за окном и не можете ничего с этим поделать. Сначала он будет вас раздражать, а потом вы перестанете обращать на него внимание – это и есть десенсибилизация. Так и Т-хелперы, постоянно окруженные раковыми клетками или патогенами, игнорируют вражеские сигнальные молекулы, считая их частью нормального, здорового организма. Такие Т-хелперы уже не способны привлечь другие клетки для борьбы. При этом активность лимфоцитов не нарушена, но повышается пороговый уровень молекул, необходимых для их активации.
Еще один механизм – изменения в клеточной активности Т-хелперов и Т-киллеров. В них снижаются запасы и выработка активных веществ – антиген-презентирующего комплекса у Т-хелперов и молекул, необходимых для борьбы с патогенами, у Т-киллеров: цитокинов интерлейкина-2, гамма-интерферона, фактора некроза опухолей. Запускаются молекулярные каскады цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) и белка программируемой клеточной гибели-1 (PD-1), которые подавляют активность Т-лимфоцитов и приводят к их гибели. Изменения в клеточной активности Т-лимфоцитов происходят из-за того, что: а) при хроническом заболевании они постоянно находятся в активированном состоянии, без отдыха и возможности восстановить запас активных молекул; б) их работу активно подавляют раковые клетки (см. рисунок ниже).
Раковая клетка экспрессирует молекулы белков CD80 и PD-L1, которые взаимодействуют с рецепторами CTLA-4 и PD-1 и запускают молекулярные каскады дисфункции и клеточной гибели в Т-лимфоцитах. Рисунок с сайта medicalxpress.com, с изменениями.
Вообще, феномен истощения во многом сходен с преждевременным клеточным старением: и стареющие (senescent), и истощенные Т-лимфоциты не экспрессируют белок CD28, из-за чего теряют способность к активации после взаимодействия с антигеном и не способны синтезировать цитокины для борьбы с инфекциями или раком и привлечения других иммунных клеток. Т-лимфоциты, измотанные затянувшейся (и безуспешной) борьбой и коварными атаками раковых клеток, постепенно перестают сопротивляться... Истощенность Т-лимфоцитов – одна из главных причин неспособности организма бороться с многочисленными формами рака и хроническими инфекциями, такими как вирус гепатита В и С или иммунодефицита человека (ВИЧ). И со временем дисфункция лишь прогрессирует: истощенные Т-лимфоциты всё менее успешно привлекают новые иммунные клетки к очагам болезни, да и количество новообразованных клеток оказывается недостаточным для больного.
Однако есть и хорошая новость: истощение Т-лимфоцитов обратимо, и современные методы лечения рака и хронических инфекций направлены на их оживление. Для этого применяются разнообразные ингибиторы, блокирующие каскады CTLA-4 и PD-1, а также иммуностимуляторы. Подобные ингибиторы прошли успешные клинические испытания при лечении меланомы, ходжкинской лимфомы, немелкоклеточной карциномы легкого и других видов рака.
Интересно, что иногда истощение Т-лимфоцитов, напротив, оказывается благоприятным для пациента. Любая процедура трансплантации органов, например пересадка донорской почки или сердца, запускает иммунный ответ и активацию Т-лимфоцитов реципиента. Как только они истощаются, риск отторжения трансплантатов снижается и пациент переходит в фазу выздоровления. Также феномен истощения играет положительную роль в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Исследования роли истощенных Т-лимфоцитов и их терапевтического применения активно развивается, и мы ждем дальнейших научных и медицинских прорывов в этой сфере.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru