Трансплантация без иммуносупрессии

В исследовании, проведенном Стэнфордским медицинским университетом на мышиных моделях сахарного диабета, испытан новый способ трансплантации островковых бета-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин. Метод не требует последующей иммуносупрессивной терапии, так как клетки перед пересадкой обрабатывают особым образом, что исключает отторжение.

Трансплантация инсулин-секретирующих бета-клеток поджелудочной железы требует хронического подавления иммунитета, чтобы предотвратить отторжение. Кроме того, существуют методы подготовки иммунной системы реципиента к трансплантации, но обычно они включают высокодозное облучение и химиотерапию, которые слишком токсичны для большинства людей с сахарным диабетом.

Двойная трансплантация

Суть подхода заключается в том, чтобы выполнить две пересадки вместо одной. Несколько лет назад исследователи из Стэнфордского медицинского университета показали, что замена иммунной системы реципиента на иммунную систему донора органов посредством трансплантации стволовых клеток крови перед пересадкой органа гарантирует, что орган и не будет отвергнут организмом.

Но для этого сначала надо уничтожить собственные стволовые клетки реципиента с помощью высокодозного облучения и химиотерапии, которые сопровождаются тяжелыми, потенциально смертельными последствиями и часто приводят к бесплодию. Кроме того, «новая» иммунная система атакует здоровые ткани и органы, которые она воспринимает как чужеродные – состояние, известное как болезнь «трансплантат против хозяина».

Дальнейшие исследования показали, что прежде чем вводить стволовые клетки донора, иммунную систему реципиента можно ослабить, а не уничтожить. В результате получается гибридная, или химерная, иммунная система, состоящая стволовых клеток как донора, так и реципиента, и снижается вероятность реакции «трансплантат против хозяина». Химерная иммунная система также с меньшей вероятностью отвергнет пересаженный орган, особенно если он иммунологически хорошо подобран. В 2020 авторы концепции показали, что большинство людей, перенесших трансплантацию почки от братьев и сестер, смогли воздержаться от приема иммуносупрессивных препаратов по крайней мере в течение двух лет.

Режим кондиционирования для достижения химерного иммунитета является слишком жестким для использования в ситуациях, не угрожающих жизни, а органы должны быть хотя бы частично иммунологически подобраны, чтобы избежать отторжения.

Трехэтапная подготовка

В данном исследовании Сын Ким и коллеги экспериментировали с трехэтапным подходом к подготовке реципиентов с диабетом к трансплантации стволовых клеток. Они объединили низкие дозы облучения, однократную инъекцию антител c-Kit, которые избирательно поражают и уничтожают стволовые клетки крови, дающие начало иммунным клеткам, и однократную инъекцию антител, нацеленных на зрелые Т-клетки. Исследователи показали, что трех этих манипуляций было достаточно, чтобы позволить донорским стволовым клеткам закрепиться в костном мозге мышей и создать полностью функционирующую химерную иммунную систему без серьезных побочных эффектов, наблюдаемых при использовании других методов. Теперь эти животные с диабетом были способны принять трансплантированные островковые клетки от донора стволовых клеток, даже если иммунологически животное полностью не совпадает с реципиентом.

Дозу облучения при подготовке к трансплантации стволовых клеток удалось снизить на 80%, а химиотерапевтические препараты широкого действия – заменить целевыми антителами. Животные быстро восстановили вес, который они потеряли из-за болезни, и смогли поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови до окончания исследования – более 100 дней.

После трехэтапной подготовки и двух трансплантаций мыши не были более восприимчивыми к инфекции, чем мыши контрольной группы, что свидетельствовало о нормальном функционировании химерной иммунной системы. Мыши также сохранили фертильность и давали здоровое потомство

Одно из ограничений разработки заключается в том, что и стволовые, и островковые клетки должны быть взяты у одного и того же животного, а человеческие островковые клетки трудно получить. Ким и коллеги из Стэнфордского университета в настоящее время исследуют возможность выращивания и размножения функциональных островков in vitro из плюрипотентных стволовых клеток, чтобы получить гораздо больше пригодного для трансплантации материала.

Статья C.A.Chang et al. Curative islet and hematopoietic cell transplantation in diabetic mice without toxic bone marrow conditioning опубликована в журнале Cell Reports.

Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Stanford Medicine: ‘Gentle’ islet cell transplant cures mice of diabetes with few side effects, Stanford Medicine researchers say.