Антибиотикоиммунотерапия

Антибиотик, пришитый к хемоаттрактанту, помогает бороться с резистентным стафилококком

Юлия Панченко, PCR.news

Ученые из Австралии и США ковалентно связали антибиотик ванкомицин и хемоаттрактант для борьбы с метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. Ванкомицин связывается с клеточной стенкой бактерии, а хемоаттрактант — с рецепторами на поверхности нейтрофилов. Авторы показали эффективность этого соединения на микрофлюидных чипах и in vivo на мышиной модели бактериальной пневмонии.

Фагоцитоз бактерий Staphylococcus aureus (красные) нейтрофилами (голубые).

Резистентность бактерий к антибиотикам становится все большей проблемой. Так, метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus отвечают за 37% всех случаев заражения золотистым стафилококком. Кроме того, S. aureus обладает рядом секретируемых факторов, которые помогают ему уходить от действия иммунной системы. Ученые из Австралии и США опробовали новую стратегию борьбы с антибиотикорезистетными бактериями. Для этого они ковалентно соединили хемоаттрактант и антибиотик. В качестве хемоаттрактанта использовали формилированные пептиды (fPep), которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности иммунных клеток и стимулируют хемотаксис и фагоцитоз бактерий. Авторы выбрали антибиотик ванкомицин, который таргетирует S. aureus и связывается с его клеточной стенкой.

Ученые обнаружили, что ковалентное присоединение хемоаттрактанта к антибиотику может снижать активность последнего. Они оптимизировали сайт связывания, чтобы уменьшить этот эффект. Полностью избавиться от него не удалось, но авторам была важнее способность ванкомицина таргетировать S. aureus, в том числе его антибиотикорезистентные штаммы. Последовательность fPep также оптимизировали, чтобы они максимально эффективно привлекали нейтрофилы. Для этого создали пептидную библиотеку на основе последовательности fMLFG.

Для проверки эффективности созданных соединений ученые использовали микрофлюидный чип. Практически сразу после начала эксперимента детектировали хемотаксис нейтрофилов, а флуоресценция, указывающая на фагоцитоз бактерий, началась через 60 минут. Авторы показали, что соединения контролировали рост S. aureus лучше, чем fPep или ванкомицин сами по себе, и конъюгаты связывались с клеточной стенкой стафилококка.

Конъюгат fPep-ванкомицин взаимодействует с основными рецепторами формилированных пептидов на поверхности нейтрофилов — FPR1 и FPR2, но сильнее с FPR2. При этом свободные fPep предпочтительнее связываются с FPR1.

Действие самого эффективного соединения проверили на мышиной модели пневмонии, вызванной метициллинрезистентным S. aureus. Через 12 часов после терапии показали значительное уменьшение бактериальной нагрузки в легких. Эффект был сильнее, чем после применения одного ванкомицина. При введении антибиотика воспаление в легких было слабее, чем у контрольных мышей, а при введении конъюгата — еще слабее. Бактериальная нагрузка также была ниже всего в группе, получившей fPep-ванкомицин.

Таким образом, авторы показали эффективность антибактериальной терапии соединениями антибиотик-хемоаттрактант. Они мешают золотистому стафилококку уходить от действия иммунной системы. Ученые отмечают, что пока их внимание было сосредоточено на нейтрофилах, но рецепторы формилированных пептидов есть и на поверхности макрофагов, моноцитов и дендритных клеток.

Статья Payne et al. Antibiotic-chemoattractants enhance neutrophil clearance of Staphylococcus aureus опубликована в журнале Nature Communications.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru