От болезни Альцгеймера помогут ингибиторы киназ?
Ингибиторы киназ снижают фосфорилирование тау в мышиных моделях болезни Альцгеймера
LifeSciencesToday по материалам UC Santa Barbara:
Alzheimer's Disease Mouse Models From UCSB's Neuroscience Research Institute Point To A Potential Therapeutic Approach
Основываясь на результатах своего же исследования, опубликованного восемь лет назад в журнале Chemistry & Biology, профессор неврологии Кеннет Косик (Kenneth Kosik) из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре (California University – Santa Barbara) и его группа нашли новую потенциальную мишень для борьбы с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями.
Результаты их последних экспериментов на двух разных мышиных моделях болезни Альцгеймера опубликованы он-лайн как «Статья недели» в журнале The Journal of Biological Chemistry: Zhang et al., Diaminothiazoles Modify Tau Phosphorylation and Improve the Tauopathy in Mouse Models; Ahn et al., Defining Cdk5 Ligand Chemical Space with Small Molecule Inhibitors of Tau Phosphorylation.
Профессор Косик и его коллеги сосредоточили свое внимание на тау-протеине, белке, обычно присутствующем в головном мозге, способном образовывать нейрофибриллярные клубки, которые, наряду с бета-амилоидными бляшками, являются характерным признаком болезни Альцгеймера. Патологический тау-белок активно связывает фосфатные группы – гиперфосфорилируется. Скопления гиперфосфорилированного тау называют также спаренными спиральными филаментами.
Нейрофибриллярные клубки в пирамидальных нейронах (окрашены ярко-красным) –
один из признаков болезни Альцгеймера (фото: Israel Hernandez, UCSB)
Методов воздействия на процесс гиперфосфорилирования тау – одну из основных причин болезни Альцгеймера – не существует. Возможности современной медицины ограничены назначением препаратов, повышающих концентрацию нейротрансмиттеров, улучшающих межнейронный сигналинг.
Однако результаты последнего исследования профессора Косика говорят о возможности воздействовать на процесс фосфорилирования низкомолекулярными соединениями класса диаминотиазолов (diaminothiazoles), действующих как ингибиторы ферментов киназ, фосфорилирующих тау. Ученые изучили токсичность и иммунореактивность нескольких диаминотиазолов, мишенью которых являются две ключевые киназы – CDK5/p25 и GSK3beta – на двух мышиных моделях болезни Альцгеймера и установили, что в дозах терапевтического диапазона эти соединения эффективно ингибируют ферменты практически без токсических эффектов.
Лечение соединением свинца LDN-193594 оказывало значительное влияние на потерю нервных клеток, сопровождающую повышенную активность CDK5. Диаминотиазоловые ингибиторы киназ не только снижали фосфорилирование тау, но и оказывали нейропротекторный эффект in vivo. Помимо сокращения в мозге мышей количества спаренных спиральных филаментов они, в определенных условиях, восстанавливали способность к обучению и память.
По мнению авторов, тот факт, что диаминотиазолы снижают фосфорилирование тау, убедительно свидетельствует о том, что лечение низкомолекулярными ингибиторами киназ может замедлить развитие тау-патологии. «Учитывая вклад в фосфорилирование тау как CDK5, так и GSK3beta, – говорит профессор Косик, – для эффективного лечения таупатий может потребоваться таргетинг обеих киназ».
«Как первый шаг, мы показали, что два из этих соединений успешно очищают головной мозг от клубков тау в мышиной модели, но когда-нибудь ингибиторы этих киназ послужат для смягчения симптомов болезни Альцгеймера у пациентов», – добавляет Мэдисон Корнвэлл (Madison Cornwell), один из участников исследования.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
01.07.2013