Препарат для лечения неалкогольного стеатогепатита прошел фазу 2 КИ
Юлия Панченко, PCR.news
Для неалкогольного стеатогепатита характерны стеатоз, воспаление и баллонизация клеток с фиброзом печени или без него. Это заболевание может прогрессировать, что в конце концов приводит к смерти. Сложная патофизиология неалкогольного стеатогепатита затрудняет создание эффективной терапии.
FXR — ядерный рецептор, который активируется желчными кислотами. Он экспрессируется на высоком уровне в печени и кишечнике. FXR в том числе модулирует метаболизм триглицеридов и глюкозы в печени. Для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом характерны низкие уровни FXR; его экспрессия отрицательно коррелирует с тяжестью заболевания. Новый препарат тропифексор — селективный агонист FXR, который показал свою эффективность на животных моделях неалкогольного стеатогепатита. В фазе 1 клинических испытаний (КИ) тропифексор продемонстрировал безопасность на здоровых добровольцах. В новой работе международная группа ученых представила результаты фазы 2 КИ тропифексора, проведенных на пациентах с неалкогольным стеатогепатитом. Препарат и плацебо участники принимались ежедневно в течение 12 недель (часть A и B) или 48 недель (часть C).
В части A 77 пациентов получали плацебо, 10 мкг, 30 мкг, 60 мкг или 90 мкг тропифексора. В части B 121 пациент получал плацебо, 60 мкг или 90 мкг тропифексора. Все участники, которым назначили 10 или 30 мкг тропифексора, завершили КИ. Пациенты из группы 90 мкг тропифексора чаще выходили из КИ в связи с побочными эффектами. В части C участвовали 142 пациента; им назначали плацебо, 140 мкг или 200 мкг тропифексора. Участники, получавшие препарат, также чаще выходили из КИ, чем получавшие плацебо.
В частях A+B частоты встречаемости побочных эффектов были сравнимы в группах плацебо и тропифексора. Серьезные побочные эффекты были отмечены только у пациентов, получавших 90 мкг тропифексора. Среди побочных эффектов упоминались зуд, утомляемость и назофарингит. В части C пациенты чаще всего испытывали зуд (22% в группе плацебо, 52% в группе 140 мкг тропифексора и 69% в группе 200 мкг тропифексора). Тяжесть проявления побочных эффектов усиливалась с ростом дозы.
Через 12 недель уровень аланинаминотрансферазы (ALT) в группах 10–90 мкг тропифексора снизился сильнее, чем в группе плацебо. То же показали для 48 недель. Уровень аспартатаминотрансферазы (AST) тоже снижался, более значимо через 48 недель в группах 140 и 200 мкг тропифексора. Такой показатель, как жировая фракция печени (HFF), в группах 10–90 мкг тропифексора снижался значительно сильнее, чем в группе плацебо. В группах 140 и 200 мкг тропифексора HFF снижалась дозозависимо, сильнее через 48 недель, чем через 12.
Наблюдался тренд к повышению уровня липопротеидов низкой плотности и снижению уровня липопротеидов высокой плотности. Их уровни в группах тропифексора стабилизировались к 12-й неделе. Никто из участников не прекратил принимать препарат из-за дислипидемии.
У пациентов, принимающих тропифексор, снизился вес тела, в отличие пациентов, получавших плацебо. Эффект был дозозависимым. Авторы также изучили фармакокинетику препарата. Уровень гамма-глутамилтранспептидазы (GGT) снизился, начиная со второй недели в группах 30–90 мкг тропифексора и начиная с первой недели в группах 140 и 200 мкг тропифексора.
Несмотря на улучшение уровней маркеров повреждения печени через 48 недель лечения, по мнению патолога, гистология не показала улучшения фиброза или неалкогольного стеатогепатита относительно плацебо. Анализ тех же биопсий с помощью искусственного интеллекта продемонстрировал, что тропифексор снизил содержание жира в печени (qSteatosis); то же показала МРТ, вместе с улучшением фиброза (qFibrosis). Вероятно, 48 недель было недостаточно для того, чтобы традиционная гистопатология печени позволила заметить произошедшие изменения. Авторы говорят о том, что есть смысл в дальнейшем изучении эффективности тропифексора для терапии фиброза.
Источник: Arun J. Sanyal, et al. Tropifexor for nonalcoholic steatohepatitis: an adaptive, randomized, placebo-controlled phase 2a/b trial // Nature Medicine.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru