Инъекция спасет от лишнего железа
Наследственный первичный гемохроматоз является одним из наиболее распространенных в Европе врожденных нарушений обмена веществ. При этом заболевании, также известном как болезнь накопления железа, организм перегружен железом. Избыток его накапливается в органах и тканях и приводит к медленно прогрессирующему повреждению печени, сердца, поджелудочной железы, гипофиза и суставов; возникает кардиомиопатия, сахарный диабет, цирроз и даже рак печени.
Причиной гемохроматоза является генетический дефект, который нарушает регуляцию всасывания железа через слизистую оболочку тонкого кишечника. Исследовательская группа, возглавляемая профессором доктором Майклом Оттом и доктором Саймоном Крооссом из отделения гастроэнтерологии, гепатологии и эндокринологии Ганноверской медицинской школы, нашла способ лечения наследственного гемохроматоза с помощью генов.
В большинстве случаев болезнь накопления железа возникает из-за дефекта в гене HFE, который расположен на хромосоме 6. Это происходит только у людей, которые унаследовали этот дефект от обоих родителей, то есть у которых нет «здорового» варианта гена для компенсации. Более чем у 80% больных изменение, называемое мутацией C282Y, обнаружено в обеих копиях гена HFE. Это приводит к замене одной аминокислоты в белке HFE.
В результате HFE теряет свою способность контролировать всасывание железа в клетках кишечника. Чтобы опустошить запасы железа и нормализовать концентрацию железа в организме, пациентам приходится соглашаться на пожизненные флеботомии – кровопускание с целью удаления железа крови из организма. Эта процедура часто пугает пациентов и не всегда бывает эффективной. Лекарства, которые связывают железо непосредственно в организме и таким образом нейтрализуют его, также не идеальны из-за сильных побочных эффектов.
Поэтому исследователи решили использовать собственные ресурсы организма для восстановления дефектного белка HFE. С помощью технологии CRISPR/Cas и сопутствующего биотехнологического инструмента они изменили дефектный блок в мутировавшем гене HFE.
Особенность репарации генов в данном исследовании заключалась в том, что генные ножницы не полностью разрезали двойную нить ДНК в нужном участке, как в классическом варианте. Две отдельные цепи были отделены друг от друга, а редактирована только одна из них.
В таком случае клетка автоматически запускает естественную программу восстановления и включает правильный нуклеотид также во вторую цепь, так что мутация C282Y исчезает во всей двойной цепи.
Исследовательская группа испытала этот биотехнологический трюк на мышиной модели. При однократной инъекции скорость коррекции генов составила 12%. Это считается успехом, потому что большинство генетических заболеваний уже можно контролировать, если 5% клеток имеют правильный ген.
Уровень железа в крови мышей значительно снизился уже через четыре месяца после вмешательства. Кроме того, исследователи ожидают увидеть дальнейшее снижение уровня железа через двенадцать месяцев – система восстановления работает медленно, поэтому большему количеству клеток печени требуется время, чтобы произвести коррекцию гена.
Но на этом работа не прекращается. Система CRISPR/Cas с молекулярным инструментом упаковывалась в вирусный вектор и вводилась путем инъекции. На следующем этапе исследователи планируют вводить только схему мРНК для системы редактирования – аналогично вакцинам с мРНК против коронавируса SARS-CoV-2. Это безопаснее и эффективнее, потому что отсутствие вирусного переносчика повысит вероятность успеха до 30-40%. В случае успеха, одна такая инъекция может спасти людей, серьезно страдающих от гемохроматоза и его осложнений, и избежать рака печени и удаления органов.
Статья A.Rovai et al. In vivo adenine base editing reverts C282Y and improves iron metabolism in hemochromatosis mice опубликована в журнале Nature Communications.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru.