Репрограммированные астроциты против паркинсонизма
Шведские исследователи из Каролинского института, работающие под руководством доктора Эрнеста Аренаса (Ernest Arenas), с помощью генной инженерии восстановили в крысиной модели болезни Паркинсона допаминпродуцирующие нейроны головного мозга, преждевременно погибающие при этом заболевании. В результате к животным вернулась способность к практически нормальному самостоятельному передвижению.
На сегодняшний день болезнь Паркинсона – распространенное возрастное нейродегенеративное заболевание, при котором головной мозг утрачивает способность продуцировать допамин, – не имеет эффективных методов лечения. Стимулирующие продукцию допамина препараты не влияют на процесс нейродегенерации и приносят лишь частичное облегчение, часто вызывая двигательные расстройства, известные как дискинезия, а также необычные побочные эффекты, такие как навязчивое желание участвовать в азартных играх.
Уже с 1980-х годов исследователи работают над альтернативным подходом к терапии болезни Паркинсона, заключающимся в замене гибнущих дофаминпродуцирующих нейронов вместо замещения недостающего дофамина. В наиболее ранних работах ученые имплантировали в головной мозг пациентов содержащую дофаминпродуцирующие нейроны ткань абортированных в первом триместре беременности плодов. Несмотря на то, что результаты проведенного в 2011 году клинического исследования свидетельствовали о частичном устранении ассоциированных с заболеванием скованности движений и тремора, примерно у 20% пациентов процедура вызывала развитие серьезной дискинезии. Еще более проблематичными вопросами, связанными с применением эмбриональных клеток, являются этические проблемы и сложности с получением биологического материала.
Вместо этого некоторые лаборатории использовали стволовые клетки для получения дофаминпродуцирующих нейронов в лабораторных условиях. Трансплантация таких нейронов в головной мозг крыс уменьшала выраженность скованности, тремора и других проявлений заболевания. Клинические исследования данного подхода в США и Японии планируют начать в этом или следующем году.
Авторы пошли дальше и предложили подход, не требующий поиска донорских клеток для трансплантации и применения иммуносупрессивных препаратов для подавления реакции отторжения. Он заключается в использовании нагруженных генами факторов транскрипции лентивирусных векторов для репрограммирования астроцитов – многочисленных вспомогательных клеток нервной ткани головного мозга. Такие вирусы инфицируют различные клетки, но внедренные в них гены избирательно воздействуют на астроциты, не нанося вреда другим клеткам.
При инфицировании такими терапевтическими вирусами часть астроцитов репрограммируется и превращается в дофаминпродуцирующие нейроны, впервые регистрируемые в головном мозге крыс через 3 недели после процедуры. Через 15 недель после процедуры в головном мозге содержится уже большое количество таких клеток, что свидетельствует о необратимости превращения астроцитов.
Схема процесса репрограммирования in vivo (из статьи в Nature Biotechnology).
Через пять недель после терапии к мышам, до этого имевшим характерные для болезни Паркинсона нарушения походки, возвращалась способность к нормальному передвижению. Это свидетельствует о потенциальной возможности применения прямого репрограммирования астроцитов в качестве терапии болезни Паркинсона.
Однако до внедрения нового подхода в клиническую практику предстоит преодолеть еще множество трудностей. Систему доставки терапевтических генов необходимо усовершенствовать таким образом, чтобы она обеспечивала репрограммирование большего количества астроцитов, не затрагивая другие клетки. Несмотря на то, что попадающие в головной мозг мышей терапевтические вирусы не причиняют видимого вреда, это может не распространяться на человека. В настоящее время авторы уже работают над повышением безопасности и эффективности методики.
Также специалисты отмечают, что трансформированные клетки будут подвергаться воздействию причин, изначально вызвавших развитие болезни Паркинсона. Однако, согласно наблюдениям, сделанным в рамках более ранних клинических исследований, для того, чтобы трансплантированные клетки заболели, требуется 15-20 лет, что дает пациенту достаточно продолжительный период времени. Возможно, этот период получится увеличить за счет частичного подавления репрограммирования клеток после введения терапевтического вируса с помощью препарата и последующей его активации при повторном возникновении дефицита дофаминпродуцирующих нейронов. Авторы утверждают, что базовая технология для разработки подобных стратегий уже существует.
Статья Pia Rivetti di Val Cervo et al. Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model опубликована в журнале Nature Biotechnology.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Karolinska Institutet: Conversion of brain cells offers hope for Parkinson’s patients.
13.04.2017