По графику
Макрофаги, разрушающие амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера, работают «по часам»
Болезнь Альцгеймера, приводящая к старческому слабоумию, поражает миллионы людей. Это нейродегенеративное заболевание характеризует накопление в мозге амилоидных бляшек из патологического белка. И недавно при исследовании работы иммунных клеток ученые обнаружили механизм усиления этого процесса.
Статья Gretchen T. Clark et al. Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates опубликована в журнале PLOS Genetics.
Решающим этапом в развитии болезни Альцгеймера сегодня считают накопление бета-амилоида в результате снижения способности мозга утилизировать этот патологический белок. С другой стороны, известно, что развитие болезни Альцгеймера связано с нарушением циркадных ритмов (биологических часов) организма, включая нарушения сна, которые могут происходить за годы до проявления симптомов заболевания.
Установлено, что у здоровых людей содержание бета-амилоида в спинномозговой жидкости в течение суток колеблется, однако у пациентов с болезнью Альцгеймера этого не наблюдается. При этом молекулярный механизм, лежащий в основе взаимосвязи циркадных ритмов и этой мозговой патологии, до сих пор не изучен.
На молекулярном уровне работой внутренних «биологических часов» управляют несколько особых белков, которые вызывают циклические колебания множества биологических процессов с периодом около суток. Закономерности, связанные с такими колебаниями, сегодня служат предметом интенсивного изучения.
Известно, что важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера играют иммунные клетки макрофаги («пожиратели»). На ранних этапах развития болезни эту роль выполняют клетки микроглии – тканевые макрофаги, базирующиеся исключительно в головном мозге. Одна из функций этих клеток – служить «мусорщиками»; в частности, они уничтожают бета-амилоид, поглощая его в процессе фагоцитоза.
На более поздних этапах болезни, когда нейровоспаление усиливается, на помощь микроглии в мозг начинают мигрировать и макрофаги периферической крови. Однако процесс накопления амилоидных бляшек не останавливается.
Глиальные и периферические макрофаги уничтожают отложения бета-амилоида в головном мозге при болезни Альцгеймера
Ранее ученые из Политехнического института Ренсселера (США) выяснили, какие молекулы РНК и клеточных белков макрофагов подчиняются циркадным ритмам. Среди них оказались ферменты, участвующие в биосинтезе двух сложных белков протеогликанов – гепарансульфата и хондроитинсульфата, располагающихся на поверхности клеток. И недавно исследователи проверили гипотезу, что именно эти молекулы являются связующим звеном между циркадной системой и болезнью Альцгеймера.
В серии экспериментов с использованием клеточной культуры макрофагов, полученных из костного мозга лабораторных мышей, ученые выяснили, что количество бета-амилоида, потребляемого макрофагами, колеблется в соответствии с суточным ритмом. Но если в этих иммунных клетках «отключить» ген per – один из главных циркадных генов, то эта закономерность пропадает.
Когда исследователи измерили суточные колебания уровней гепарансульфата и хондроитинсульфата на поверхности макрофагов с нормальным циркадным циклом, они обнаружили, что у макрофагов процессы поглощения бета-амилоида и продукции протеогликанов идут в противофазе. При этом полное удаление протеогликанов с поверхности этих иммунных клеток усиливает их фагоцитарную активность.
Эти результаты говорят о том, что поверхностные протеогликаны макрофагов подавляют фагоцитоз патологического амилоидного белка. По-видимому, они способствуют его агрегации и связыванию на поверхности клеток, что затрудняет поглощение и дальнейшую деградацию бета-амилоида уже внутри клетки.
Можно предположить, что при отсутствии циркадного ритма, когда «внутренние часы» макрофагов «останавливаются» на фазе производства протеогликанов и их фагоцитирующая активность падает, удаление патологического амилоида замедляется, что способствует образованию амилоидных бляшек. Полученные данные можно будет использовать для разработки методов стимуляции внутренних механизмов избавления от бета-амилоида. Эти результаты также подтверждают важность здорового сна для ослабления симптомов болезни Альцгеймера.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru