Стареющему мозгу нужен REST
Почему нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, поражают только пожилых людей? Почему некоторые люди переживают 100-летний рубеж в полностью здравом уме, тогда как у других слабоумие развивается на десятки лет раньше?
В течение более чем 100 лет исследования, посвященные поискам причин развития старческого слабоумия, вращались вокруг агрегатов аномальных белков, формирующихся в ткани мозга пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Однако сейчас специалисты уверены в том, что, по крайней мере, один фрагмент этой головоломки неизвестен, так как наличие таких скоплений аномальных белков в мозге далеко не всегда ассоциировано с угасанием познавательной функции.
Результаты нового исследования, проведенного учеными Гарвардского университета, работающими под руководством профессора Брюса Янкнера (Bruce Yankner), могут послужить объяснением этого феномена. Авторы установили, что активный в период внутриутробного развития мозга ген-регулятор REST (это не «отдых», а «репрессорный элемент подавляющего транскрипцию фактора-1», repressor element 1-silencing transcription factor) возобновляет свое функционирование на поздних этапах жизни и защищает нейроны от различных стрессовых воздействий, в том числе токсичности аномально измененных белков. Они также продемонстрировали, что REST неактивен в определенных регионах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренными нарушениями познавательной функции.
По словам профессора Янкера, слабоумие не является неизбежным результатом старения. Мы знаем, что мозг человека может нормально функционировать в течение 100 лет и более. Это свидетельствует о существовании механизма, сохраняющего функции мозга и поддерживающего жизнеспособность нервных клеток долгоживущих организмов. Осталось только идентифицировать этот механизм.
Вполне возможно, что REST является ключом к разгадке. Впервые этот ген привлек к себе внимание авторов как наиболее активный регулятор транскрипции в клетках стареющего мозга человека.
На первый взгляд это показалось странным, так как до этого единственной известной ролью, принадлежащей REST в мозге, было удержание в неактивном состоянии ряда генов до тех пор, пока клетки-предшественники внутриутробно развивающегося мозга не будут готовы к дифференцировке в функциональные зрелые нейроны. Считалось, что REST быстро инактивируется в клетка мозга вскоре после рождения. (Его активность сохраняется в других клетках организма для обеспечения защиты от некоторых типов рака и других заболеваний.)
Попытки найти объяснение сделанному наблюдению навели авторов на вопрос: на каких этапах жизни человека клетки мозга наиболее восприимчивы к повреждающим факторам? Первым из таких этапов является внутриутробное развитие, когда гибель молодых нейронов губительная для организма. Вторым этапом является старение, когда мозг подвергается воздействию окислительного стресса и аномальных агрегированных белков, таких как бета-амилоид и тау-протеин, характерные для болезни Альцгеймера. Вполне закономерно, что именно в эти периоды происходит активация системы защиты нейронов.
Идентифицировав эту возможную новую роль REST, авторы занялись поисками генов, активность которых он регулирует в стареющих нейронах. Оказалось, что белковый продукт REST инактивирует гены, стимулирующие гибель клеток мозга и вовлеченные в развитие различных патологических проявлений болезни Альцгеймера, таких как формирование бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных тяжей, и одновременно активирует гены, помогающие нейронам переносить стрессовые воздействия.
Лабораторные эксперименты показали, что удаление REST повышает восприимчивость нейронов к токсичному действию окислительного стресса и бета-амилоида. Судя по всему, REST обеспечивает выведение формирующихся при окислительном стрессе свободных радикалов и защиту от их воздействия.
Для получения дальнейший подтверждений этой роли REST авторы создали генетически модифицированных мышей, не имеющих соответствующего гена только в клетках мозга, и наблюдали за процессом старения этих животных.
Молодые мыши созданной линии ничем не отличались от нормальных животных, однако с возрастом в их мозге начиналась активная гибель нейронов. Более того, нейроны гибли в регионах мозга, обычно страдающих при болезни Альцгеймера – гиппокампе и коре. Это свидетельствовало о том, что REST принадлежит важная роль в поддержании жизнеспособность нейронов стареющего мозга.
После этого исследователи идентифицировали аналог гена REST в геноме круглый червей C.elegans, у которых он также отвечает за защиту клеток от токсичности свободных радикалов и амилоида. Это свидетельствует об универсальности защитной функции данного гена у разных видов.
Дальнейшее сопоставление результатов лабораторных экспериментов и изучения ткани мозга пожилых людей с деменцией и без нее предоставило новые данные о взаимосвязи между REST и старением мозга.
Авторы продемонстрировали, что нормальное старение ткани мозга сопровождается активацией REST. У людей с умеренными нарушениями познавательной функции, напротив, наблюдается раннее угасание активности соответствующего белка-регулятора. А в пораженных регионах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера он вообще практически не регистрируется.
Результаты нового исследования показали, что ген-регулятор REST, находящийся в неактивном состоянии в молодом мозге (слева), активируется в нормально стареющем мозге (в центре) и обеспечивает защиту от различных стрессовых факторов, в том числе аномальных белков, ассоциированных с нейродегенеративными заболеваниями. REST отсутствует в пораженных регионах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера (справа).
По словам Янкнера, существует сильная корреляция между угасанием активности REST и утратой памяти, в особенности эпизодической и автобиографической памяти, раннее ухудшение которой характерно для болезни Альцгеймера.
Результаты экспериментов на клеточных культурах свидетельствуют о том, что активация REST происходит в случаях, когда подвергающиеся стрессовому воздействию нейроны передают друг другу сигналы. А также то, что синтезированный в цитоплазме белок REST для выполнения своей функции должен переместиться в ядро.
Исследователи установили, что при болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции и деменции с тельцами Леви REST не достигает ядра. Вместо этого при этих трех наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваниях, вызывающих слабоумие, REST подвергается разрушению посредством аутофагии. При этом он попадает в расщепляющие клеточный мусор аутосомы вместе с ассоциированными с перечисленными заболеваниями аномальными белками: бета-амилоидом, тау-протеином и альфа-синуклеином.
На основании этих наблюдений авторы предлагают изменить тактику борьбы с болезнью Альцгеймера. Вместо не приносящих значимых результатов попыток уменьшения количества отложений бета-амилоида в ткани мозга они хотят попытаться воздействовать на REST с помощью препаратов, в лабораторных экспериментах продемонстрировавших способность стимулирующих его функцию, таких как соли лития.
Янкнер и его группа также решили попробовать разобраться, почему в мозге некоторых пожилых людей наблюдаются выраженные характерные для болезни Альцгеймера патологические изменения, не сопровождающиеся нарушениями познавательной функции.
Они проанализировали состояние ткани мозга, образцы которой были посмертно пожертвованы для науки участниками двух крупномасштабных долгосрочных исследований, посвященных изучению процессов нормального старения, познавательных нарушений и нейродегенеративных заболеваний.
Образцы были разделены на две группы. В одну группу вошли образцы людей, страдавших слабоумием и имевших в мозге патологические признаки болезни Альцгеймера. Образцы второй группы имели аналогичные по выраженности изменения, не сопровождавшиеся проявлениями деменции. Сопоставление образцов показало, что в ядрах нейронов ключевых регионов мозга участников, не страдавших слабоумием, содержалось, по крайней мере, в 3 раза больше REST.
По словам Янкнера, вполне возможно, что высокие уровни REST нейтрализуют токсичное влияние характерных для болезни Альцгеймера патологических изменений на нейроны. Он считает, что фармакологическая активация системы генов, обеспечивающих устойчивость к стрессам, может стать эффективным вмешательством на ранних этапах развития заболевания.
Дополнительные исследования показали существование выраженной корреляции между уровнем экспрессии REST и продолжительностью жизни. Наиболее высокие уровни REST характерны для клеток мозга людей, сохраняющих здравый рассудок в возрасте 90 лет и старше.
Последним важным наблюдением авторов стал тот факт, что REST увеличивает экспрессию нескольких генов, известных благодаря своей способности увеличивать продолжительность жизни животных моделей старения.
Однако Янкнер отмечает, что он уверен в существовании неизвестных еще компонентов головоломки, которую представляет собой комплекс механизмов старения и развития старческого слабоумия. В любом случае, сделанные авторами находки и наблюдения позволяют по-новому взглянуть на этот вопрос и предлагают новые идеи в борьбе с неизлечимым на сегодняшний день заболеванием.
Статья Tao Lu et al. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease опубликована в журнале Nature.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Harvard Medical Schoo: The Aging Brain Needs REST.
24.03.2014