Возрастные изменения неспецифического иммунитета - продление жизни

Великий И.И. Мечников ут­верждал: "Смерть раньше 150 лет - насильственная смерть".

Мы живём в мире потенциально для нас враждебном. Начиная с самых первых дней жизни человека окружает среда, содержащая бесчисленное множество инфекционных агентов, ведущих паразитический образ жизни и обеспечивающих тем самым своё существование. Большинство из этих патогенных организмов не видны невооружённым взглядом – это многочисленные вирусы, разнообразные бактерии и микроскопические грибы. На пути проникновения инфекции в организм человека встают естественные защитные барьеры, но в случае их преодоления в действие вступают различные механизмы иммунной защиты, которые позволяют человеку бороться с возбудителями заболеваний и в большинстве случаев добиваться победы. Поэтому трудно переоценить значение иммунной системы для здоровья человека, качества его жизни и долголетия.

Во внутренней среде организма – это кровь, лимфа, тканевая жидкость – находятся клетки и молекулы, специализирующиеся на защитной функции. Часть из них присутствует в организме человека ещё до встречи с чужеродными агентами – будь то молекулы или болезнетворные микроорганизмы, и именно они формируют так называемый врождённый, или неспецифический иммунитет. С другой стороны, внутренняя среда организма охраняется  и механизмами специфического иммунного ответа, действие которых избирательно и реализуется только в отношении конкретного антигена.

Реализация иммунного ответа – иммунореактивности организма – является функцией высокоспециализированной иммунной системы. Неспецифические механизмы иммунитета, взаимодействуя и дополняя друг друга, обеспечивают раннюю и достаточно надежную защиту организма от разнообразных возбудителей. По мере развития инфекции неспецифические механизмы противоинфекционной защиты дополняются антиген-специфическими факторами иммунитета.

Следует заметить, что функции иммунной системы подвержены динамическим изменениям во времени. Многочисленные факты указывают на снижение эффективности функционирования иммунной системы с увеличением возраста, в результате чего возрастает в десятки и сотни раз заболеваемость и смертность от инфекционных болезней. С ослаблением и нарушением иммунного ответа связано увеличение частоты онкологических и аутоиммунных заболеваний. Очевидно, что повышение уровня заболеваемости у людей старших возрастных групп значительно снижает качество их жизни.

Наличие связи разнообразных ассоциированных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. Считается, что изменения в функционировании иммунной системы является одной из основных причин старения. С возрастом эффективность работы иммунной системы уменьшается, но различные звенья иммунореактивности при старении нарушаются в разной степени.

Остановимся вначале на особенностях возрастных изменений неспецифического иммунитета. В неспецифической защите человека и животных от патогенных и непатогенных чужеродных агентов огромное значение имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки, обладающие цитотоксической активностью - особый класс лимфоцитов, называемых натуральными (естественными) киллерами.

К фагоцитирующим клеткам, циркулирующим в крови, относятся нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы) и моноциты. К клеткам, проявляющим способность к фагоцитозу, которые присутствуют в различных органах и тканях, принадлежат тканевые макрофаги, клетки эндотелия капилляров, гистиоциты, дендритные клетки лимфатических узлов.

Фагоциты захватывают, умерщвляют и переваривают объекты фагоцитоза. Моноциты/макрофаги и некоторые другие фагоциты человека способны также передавать лимфоцитам фрагменты переваренного антигена в комплексе с белками комплекса гистосовместимости, локализованными на наружной мембране клетки. Это процесс так называемой презентации антигена, который является совершенно необходимым этапом реализации адаптивного иммунитета.

Динамическое изучение показателей фагоцитоза у нейтрофилов показало, что возраст накладывает определенный лимит на поглотительную функцию нейтрофилов: наблюдается уменьшение процента активно фагоцитирующих клеток (показатель -  фагоцитарный индекс), это снижение только частично компенсируется повышением их функциональных возможностей за счёт продукции  активных форм кислорода (так называемый «кислородный взрыв»), в то же время возможно ингибирование кислород-независимых механизмов киллинга.

Наблюдаются так же и возрастные изменения способности макрофагов к переработке антигена:  для индукции минимального иммунного ответа макрофагам необходима большая доза антигена.

Многочисленными исследованиями показано, что изменения в работе иммунной системы начинаются задолго до каких-либо проявлений старения организма. Поэтому выявление иммунных нарушений является наиболее перспективным в плане коррекции её возрастных изменений и профилактики старения.

Историческая справка

Явление фагоцитоза было открыто и описано великим русским учёным И.И. Мечниковым (1845-1916) в процессе наблюдения за личинками морской звезды. В 1908 г. Илья Ильич Мечников совместно с Паулем Эрлихом был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине "за труды по иммунитету".

Работы И. И. Мечникова, в т. ч. «Этюды о природе человека» и «Этюды оптимизма», дали начало нескольким направлениям в современной геронтологии. В работах, посвященных механизмам старения, И.И. Мечников опирался на разработанные им ранее положения о роли фагоцитоза в атрофии. Эти положения он распространил и на процессы старческой атрофии («борьба макрофагов» и «благородных элементов» тканей). Для объяснения процессов перерождения тканей Мечников предложил теорию интоксикации (отравления) организма в результате переносимых им бактериальных инфекций, эта теория старения в настоящее время не разделяется наукой. Причины старения значительно сложнее, и в них объединены многие факторы.

В процессе старения, не осложнённого заболеваниями, происходит закономерное изменение соотношения клеточных популяций иммунной системы. При этом многие исследователи отмечают, что с возрастом происходит не просто угасание противоинфекционной защиты, а её адаптивная перестройка. Значение и некоторые возрастные изменения фагоцитарной системы были охарактеризованы выше. Система врождённого иммунитета включает также и другие механизмы защиты, такие как, лизоцим, комплемент (совокупность растворимых белковых факторов в крови), естественные (или натуральные) киллеры (ЕК или NK-клетки, от английского natural killer - естественные убийцы).

Сведения о возрастных изменениях системы комплемента несколько противоречивы, но в исследования на группах добровольцев пожилого возраста показали, что, например, содержание компонента С4 у них повышено по сравнению с молодыми лицами. В то же время, имеются сведения о снижении концентрации лизоцима и содержания С3-компонента комплемента у пожилых лиц. Таким образом, адаптивные возрастные изменения этих составляющих врождённого иммунитета не однозначны и разнонаправлены.

Ослабление барьеров неспецифического противомикробного иммунитета, как правило, проявляется повышением частоты инфекционных заболеваний. Для пожилого и старческого возраста характерно не только снижение противобактериального иммунитета, но и противовирусной, и противоопухолевой защиты, что связано с реакциями клеточного иммунитета, в которых важная роль принадлежит естественным киллерам. Естественные киллеры в организме человека осуществляют независимый от антител и комплемента лизис клеток-мишеней.

Естественные киллеры описаны у человека, обезьян, свиней, лошадей, морских свинок, крыс, мышей и других животных. Мишенями для естественных киллеров могут служить инфицированные вирусом клетки, и при ряде вирусных заболеваний наблюдается усиление их цитотоксической активности по отношению к этим клеткам. Показано, что наибольшую активность естественные киллеры проявляют в отношении опухолевых клеток.

В течение длительного времени считали, что литическое действие в отношении клеток-мишеней является очень важной, но практически единственной функцией естественных киллеров в поддержании генетического гомеостаза. Дальнейшие исследования показали, что естественные киллеры обладают не только эффекторной, но и регуляторной активностью. Регуляторные функции естественных киллеров опосредуются различными медиаторами, которые они продуцируют. К их числу можно отнести интерлейкин-1, интерлейкин-2, альфа- и гамма-интерфероны, фактор роста В-лимфоцитов, колониестимулирующий фактор.

У лиц пожилого возраста наблюдается возрастание относительного и абсолютного количества ЕК-клеток, что связывают со уменьшением чиста Т-клеток. Особенно это характерно для долгожителей, у которых ЕК-клетки берут на себя реакции клеточного иммунитета. С другой стороны, исследователи отмечают дефицит их функциональной активности. В частности, это касается снижения противоопухолевой активности ЕК, что связывают с нарушениями внутриклеточного проведения сигналов. Дополнительно к уменьшению токсичности у естественных киллеров также наблюдают снижение пролиферативной активности в ответ на стимуляцию интерлейкином-2.

Таким образом, в пожилом и старческом возрасте и у здоровых, и, особенно, у больных различными заболеваниями людей, имеются значительные отклонения иммунологических показателей от соответствующих характеристик для лиц средней возрастной группы. Можно считать, что естественное старение – это процесс развития сбалансированного иммунодефицита, затрагивающего различные звенья иммунной системы. В связи с этим излечение многочисленных старческих недугов, практическое продление жизни человека тесно связаны с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, поиском и использованием на .той основе эффективной терапии, включающей адекватные средства иммунокоррекции, воздействующие на механизмы врождённого и адаптивного иммунитета. Кроме того, некоторые исследователи для активизации функций неспецифического иммунитета (например, фагоцитоза) рекомендуют активизировать костномозговое кроветворение в сочетании с полноценным белковым питанием, а также использовать активаторы метаболизма в сочетании с антиоксидантами. Открытие новых возможностей иммунной системы, а также достижения современной фармакологии позволяют заключить, что отсрочить начало старения, смягчить проявления болезней пожилого возраста вполне возможно, препятствуя ослаблению нормальных функций иммунитета.

Приобретённый иммунитет возникает вследствие адаптации иммунной системы к чужеродным элементам, которые проникают в организм человека. Поскольку микроорганизмы существуют во множестве форм, организм располагает широким набором противоинфекционной резистентности и форм иммунного ответа. Какая из форм иммунного ответа будет эффективной, зависит от локализации инфекции и типа возбудителя. Задачи врождённого и приобретённого иммунитета схожи – распознать возбудителя или иной чужеродный материал и развернуть цепь реакций, направленных на его устранение. Но основное различие между этими двумя типами иммунореактивности состоит в том, что приобретённый иммунитет высокоспецифичен в отношении каждого конкретного возбудителя. Кроме того, повторная встреча с патогеном не приводит к изменению врождённого иммунитета, но повышает уровень приобретённого: иммунная система как бы «запоминает» возбудителя, чтобы впоследствии предотвращать вызываемую им инфекцию.

Ведущая роль во всех реакциях приобретённого иммунитета принадлежит лимфоцитам. Основными популяциями лимфоцитов являются Т-лимфоциты (Т-клетки) и В-лимфоциты (В-клетки). Последние образуют антитела, молекулы которых распознают чужеродные молекулы-мишени (антигены) и взаимодействуют с ними. Этим В-клетки помогают фагоцитам в распознавании и уничтожении внеклеточных инфекционных агентов, а также естественным (натуральным) киллерам в уничтожении клеток, инфицированных внутриклеточными патогенами (например, вирусами). Т-лимфоциты представлены в виде разных субпопуляций и обладают широким спектром активностей. Различают хелперные Т-лимфоциты – Тх - (хелперы – помощники), которые, в свою очередь, подразделяются на Т-хелперы 1 типа (Тх1) и Т-хелперы 2 типа (Тх2). Т-хелперы секретируют цитокины которые в одних случаях способствуют продукции антител В-клетками, а в других  - активируют макрофаги для уничтожения внутриклеточных микроорганизмов (Цитокины - молекулы-медиаторы, сигнальные молекулы, регулирующие активацию, рост и дифференцировку клеток.) Третья субпопуляция представлена  цитотоксическими Т-лимфоцитами (Тц), которые распознают специфический антиген на поверхности инфицированных вирусом клеток и уничтожают их, прежде чем вирус начнёт размножаться. Помимо эффекторных и регуляторных функций Т- и В-лимфоциты выполняют функцию хранения иммунологической информации, которую организм получает в течение всей жизни. Благодаря наличию Т- и В-клеток памяти иммунный ответ при повторном проникновении патогена формируется быстро и эффективно.

Организм ребёнка и пожилого человека, а также находящийся в состоянии стресса, является гораздо более уязвимым в отношении иммунологических нарушений. В период старения иммунная система претерпевает ряд неблагоприятных нарушений. При этом преобладают изменения, связанные с распределением и функционированием Т-лимфоцитов, играющих центральную роль в реакциях клеточного иммунитета.  К настоящему времени накопилось достаточно фактов, указывающих на наличие связи между реактивностью иммунной системы и состоянием здоровья лиц пожилого возраста.

На возрастные ослабления функций иммунной системы влияют как экзогенные, так и эндогенные факторы. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что характерные для старения изменения в популяции Т-клеток обусловлены возрастной инволюцией тимуса (вилочковой железы). Период начала инволюции тимуса совпадает с ослаблением Т-зависимых иммунных функций. В результате с увеличением возраста снижается выход дифференцированных зрелых Т-лимфоцитов, а также ослабевает эндокринная функция тимуса, т.е. синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса – тимозина, тимопоэтина и тимулина. Поскольку обусловленный Т-клетками иммунитет имеет большое значение для защиты от опухолей и инфекций, поддержания толерантности к собственным антигенам, нормальной регуляции иммунного ответа, то можно считать, что запрограммированная инволюция функции тимуса играет существенную роль в патогенезе старения.

Ряд исследований in vivo и in vitro  указывают на возрастные изменения популяционного состава Т-лимфоцитов.  При различных патологиях пожилого и старческого возраста наблюдается нарушение нормального баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа (Тх1/Тх2), при котором наибольшей активностью обладает какой-то один из двух подтипов Т-клеток, и при этом спектр цитокинов одного типа превалирует над другим. Также с возрастом наблюдается драматический сдвиг в сторону Т-клеток памяти при одновременном снижении способности генерировать наивные Т-клетки.  

Что касается функциональных изменений, то дефекты функционирования отмечены на разных уровнях. Во-первых, результаты многих исследований свидетельствуют о снижении эффективности распознавания антигенов и дальнейшей передаче информации, необходимой для его элиминации. Кроме того, способность к пролиферации Т-клеток от старых индивидуумов, как правило, снижена, и этот дефект касается как снижения числа клеток, так и преждевременного истощения мощности клона. Следующее изменение касается снижения чувствительности Т-клеток к цитокинам, например, к интерлейкину-2 или интерферонам. Это объясняется либо уменьшением связывания интерлейкина-2 со своим рецептором, либо нарушениями передачи поверхностного сигнала. В результате пролиферативная активность Т-клеток пожилых людей в меньшей степени усиливается экзогенным интерлейкином-2.

Таким образом, согласно имеющимся данным, а также в соответствии с иммунологическими теориями старения, развивающаяся с возрастом дисфункция иммунитета определяет возрастное снижение сопротивляемости к инфекциям и создаёт предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний и рака.

Иммунодефицитное состояние, сопутствующее старости, может реализоваться как на Т-, так и на В-клеточном уровне. В процессе старения ослабевает не только клеточное звено иммунитета, но и гуморальный иммунный ответ как на аутологичные, так и на экзогенные антигены, сопряжённый с функционированием В-лимфоцитов. Дифференцировка последних в плазматические клетки, накопление антителопродуцирующих клеток и антител - иммуноглобулинов различных классов IgM, IgG, IgA - определяет защитные свойства организма в борьбе с внеклеточными инфекциями. При этом различают системный и мукозный (ассоциированный со слизистыми оболочками) гуморальный иммунный ответ. Системный иммунный ответ формируется при распространении антигена по кровяному руслу или лимфатическим сосудам и связан с накоплением в крови антител преимущественно классов IgM и IgG, в меньшей степени - IgA. Мукозный тип гуморального иммунного ответа реализуется при поступлении антигена в организм через слизистые оболочки, при этом иммунный ответ отличается повышенным содержанием в секретах и в слизи секреторного IgA, в крови также в большей степени накапливается IgA, чем IgM и IgG.

Как отмечается во многих работах, возрастные изменения гуморального иммунитета выявляются труднее. Исследования влияния возраста на способность В-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки и секретировать антитела дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидов. С одной стороны, показано, что указанные характеристики не только не страдают с возрастом, но возрастают. С другой стороны, имеются доказательства, что старение сопряжено с дисбалансом продукции иммуноглобулинов, и с возрастом происходит снижение аффинности антител. Показано, что при старении наблюдается снижение в крови концентрации IgM, т.е. снижен первичный гуморальный ответ. Содержание IgG и IgA имеет тенденцию к увеличению. Дисбаланс иммуноглобулинов приводит к снижению эффективности противомикробной защиты, вследствие чего с возрастом повышается восприимчивость к инфекциям

Как уже отмечалось ранее, возрастные изменения клеточного иммунитета связывают с инволюционными процессами в тимусе. Однако они не ограничиваются только Т-клеточным звеном иммунореактивности, но оказывают влияние и на В-клеточное звено.  Уменьшение активности участия Т-лимфоцитов в развитии гуморального иммунного ответа объясняют значительным снижением к старости плотности распределения специфических рецепторов на их поверхности. При старении процессы, связанные с пролиферацией, образованием цитокинов, лимфокинов, нарушаются, что оказывает влияние на характер взаимодействия между Т- и В-клетками, приводя к изменению спектра вырабатываемых цитокинов и нарушению последовательности включения генов, контролирующих синтез цепей иммуноглобулинов. Ряд авторов отмечает, что наблюдаемое в глубокой старости снижение хелперной функции Тх2-клеток приводит к утрате способности поддерживать достаточный уровень IgG после иммунизации.

Нарушение нормального баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа (Тх1/Тх2) с последующим дисбалансом цитокинов, ими продуцируемых, приводит к неадекватному развитию клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Снижение гуморального иммунного ответа, отмечаемое в группе пожилых людей, как оказалось, является прогностическим признаком состояния здоровья и жизнеспособности.

Установлено, что развивающееся с возрастом истощение иммунной системы, проявляющееся уменьшением числа Т-лимфоцитов и нарушением дифференцировки В-лимфоцитов в продуцирующие антитела плазматические клетки, способствует развитию аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований.

Суммирование разнообразных наблюдений по возрастной патологии иммунитета показывает, что при старении изменения иммунной системы характеризуются двумя основными группами явлений: снижением реактивности на чужеродные антигены, что регистрируется в виде иммунной недостаточности, и появлением иммунных реакций против антигенов собственного организма – явление аутоиммунности.

Эти изменения, вероятнее всего, обусловлены регуляторными нарушениями в иммунной системе. Они ведут к ограничению возможности поддерживать постоянство антигенного состава организма, аутоагрессии против компонентов собственного организма и тесно связаны с возникающей в позднем возрасте патологией.

Таким образом, в пожилом и старческом возрасте как у здоровых, так и, особенно, у больных различными заболеваниями, имеются значительные отклонения иммунологических показателей от соответствующих характеристик для лиц средней возрастной группы. Можно считать, что естественное старение - это процесс развития сбалансированного иммунодефицита, увядание всех звеньев иммунной системы. Болезни в старости усугубляют характерный для пожилых иммунодефицит. В связи с этим излечение многочисленных старческих недугов, практическое продление жизни человека тесно связаны с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, поиском и использованием на этой основе эффективной терапии, включающей адекватные средства иммунокоррекции. Отсрочить начало старения, смягчить проявления болезней пожилого возраста вполне возможно, препятствуя ослаблению нормальных функций иммунитета.

Нормальная иммунная реакция и ненарушенная генетическая регуляция иммунореактивности являются необходимым условием устойчивости к болезням и старению. Возрастные изменения в различных звеньях врождённого и адаптивного иммунитета сказываются не только на количестве различных иммунокомпетентных клеток, но и на особенностях их функционирования. Исследования последних нескольких десятилетий показали, что жизнедеятельность клеток иммунной системы тесно связана с цитокинами. Цитокины - белковые или полипептидные продукты иммунокомпетентных клеток, которые осуществляют регуляцию межклеточных и межсистемных контактов. Изучение многообразных эффектов цитокинов показало, что они практически вовлечены во все системные реакции организма: регуляция иммунного ответа, гемопоэз, пролиферация, дифференцировка, выживание и апоптоз большинства клеточных типов, воспаление, регенерация тканей. Кроме того, они являются связующим звеном между иммунной, нервной и эндокринной системами. В результате, значение цитокинов существенно выходит за рамки иммунологии.

На различных этапах онтогенеза цитокины могут характеризоваться разной активностью. Особый интерес представляет изучение профиля цитокинов при старении, так как возрастные изменения иммунного статуса, как правило, сопряжены с возникновением специфических заболеваний. Характеристика активности цитокинов у пожилых людей позволяет не только охарактеризовать патогенез заболевания, но и выбрать соответствующую терапевтическую стратегию, которая, помимо лечебного эффекта, могла бы улучшить качество жизни пожилого человека.

Достаточно подробно изучен цитокиновый баланс при заболеваниях пожилого и старческого возраста, затрагивающих костную, сердечно-сосудистую и эндокринную систему. Так, ревматоидный артрит и остеоартрит являются частыми спутниками старости. Это типичные аутоиммунные заболевания, в патогенезе которых принимают участие цитокины. Самыми активными представителями являются RANK (receptor activator of NF-kb), RANKL (receptor activator of NF-kb ligand) и OPG (osteoprotegerin), принадлежащие к суперсемейству фактора некроза опухоли (ФНО-α, или TNF-α).

Нормальное состояние костной ткани поддерживается благодаря функционированию нескольких типов клеток – остеоцитов, остеобластов и остеокластов. При этом ремоделирование (восстановление) костной ткани осуществляется остеобластами, а резорбция – остеокластами. Баланс между активностью остеобластов и остеокластов позволяет поддерживать костную систему в нормальном состоянии, что, в свою очередь, обусловлено определёнными процессами на молекулярном уровне.

Взаимодействие RANKL со своим рецептом RANK на поверхности остеокластов приводит к активации NF-kb – ядерного фактора транскрипции, находящегося в цитоплазме в неактивной форме. Последующая индукция экспрессии ряда генов приводит к активизации остеокластов и развитии воспалительного процесса. Но RANKL также имеет сродство и к OPG – белку, не связанному с мембраной. Конкуренция между OPG и рецептором RANK приводит к ослаблению взаимодействия RANKL со своим рецептором, в результате не запускается каскад генов, приводящих к активации остеокластов. Таким образом, благодаря OPG сохраняется необходимый баланс между активностью остеобластов и остеокластов. У пожилых пациентов с ревматоидным артритом экспрессия OPG снижена, вследствие чего наблюдается резорбция кости, приводящая к развитию остеопороза.

Аномалии строения кости в результате нарушения равновесия между остеобластическим костеобразованием и резорбцией кости остеокластами наблюдается и при болезни Педжета. Показано, что у пациентов с болезнью Педжета достоверно чаще встречаются артриты, переломы, остеопороз и др., и на резорбцию кости существенное влияние оказывает цитокин интерлейкин-6 (ИЛ-6). (Историческая справка: предполагают, что потеря слуха, головные боли и прогрессирующий гиперостоз лобной кости, наблюдавшиеся у Людвига ван Бетховена, были следствием запущенной болезни Педжета.)

Огромное значение для костной и хрящевой ткани имеет инсулиноподобный фактор роста (IGF-1). Он способствует активации остеобластов, участвующих в удлинении и формировании кости в процессе развития, стимуляции пролиферации и дифференцировки хондроцитов. Наряду с гормоном роста и паратироидным гормоном, IGF-1 влияет на различные аспекты анаболизма костной ткани. IGF-1 выполнят важнейшую функцию в регуляции метаболизма фосфата кальция, необходимого для минерализации кости и нормального развития скелета. В свою очередь, экспрессия и активность IGF-1 и его рецепторов модулируется стероидными гормонами (эстроген, прогестерон) и цитокином интерлейкином-1 (ИЛ-1).

Таким образом, дисрегуляция уровня цитокинов, возрастные изменения гормональной экспрессии, изменение активности ряда белков, находящихся пол контролем цитокинов, является тем фоном, на котором развиваются болезни старческого возраста. Многие возрастные заболевания, несмотря на различную природу, имеют общую систему регуляции, молекулярные характеристики которой во многом определяются свойствами цитокинов и их рецепторов.

Распространённость сердечно-сосудистых заболеваний в высокоразвитых странах к концу второго тысячелетия приобрела характер эпидемии. Если в начале ХХ века смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляла не более 1%, то уже к 60-ым годам она выросла до 50%, и по прогнозам смертность от атеросклероза в ближайшие годы XXI века может достичь 60%.

Техногенный характер современной цивилизации, развитие высоких технологий, проникновение электронной техники во все сферы существования человека, помимо преимуществ в виде бытового комфорта, коммуникабельности и информационной доступности, привели к качественному изменению характера поведения человека. Значительно снизилась необходимость в физическом труде, возросла степень гиподинамии. Однако, расставшись в большинстве случаев с тяжёлым физическим трудом, ныне живущее поколение не сузило свои пищевые потребности. Так, суммарные расходы энергии современного человека не достигают 2900 ккал (2000-2900 ккал), а суммарное потребление пищевых калорий превышает 3000 ккал. В результате ежедневное потребление лишних 150 ккал с пищей приводит к накоплению 10 кг жира в течение 18 месяцев. При этом показано, что баланс пищевых калорий реализуется, главным образом, через соотношение атерогенных и неатерогенных липопротеинов. Особенно этот фактор сказывается в пожилом возрасте, когда снижется физическая активность человека и возрастает вероятность развития атеросклероза.

Атеросклеротическое повреждение сосудов обусловлено формированием бляшек, и эти события начинаются уже в сосудах молодых людей. Микроскопическое изучение сосудов показало, что под внешне неповреждённым эндотелием (внутренняя выстилка сосудов) накапливаются макрофаги и видоизменённые гладкомышечные клетки, цитоплазма которых заполнена каплями жира. Дальнейшее прогрессирование процесса зависит от генетической предрасположенности к этому заболеванию.

Экспериментальные и клинические наблюдения демонстрируют необычайную вариабельность молекулярных и клеточных событий в атеросклеротических бляшках. Тем не менее на сегодняшний день стали ясны некоторые молекулярно-биологические аспекты возникновения атеросклероза у пожилых людей и причины трудностей его лечения. Своеобразным продолжением и дополнением классических представлений о природе атеросклероза стала теория иммунологической природы атеросклеротических повреждений. Было показано, что патогенез заболевания неразрывно связан с нарушением баланса иммунокомпетентных клеток, соотношения Т-хелперных лимфоцитов (Тх1/Тх2) и, как следствие, с нарушениям активности продуцируемых ими цитокинов.

Процесс атеросклеротических повреждений сосудов базируется на межклеточных взаимодействиях, прежде всего, между эндотелием и лейкоцитами. Именно это взаимодействие стимулирует синтез биологически активных цитокинов, адгезионных молекул, факторов коагуляции и фибринолиза и т.д. Повышение активности этих белков ассоциируется с процессами тромбоза и атерогенеза.

Известно, что на поверхности макрофагов имеются так называемые «сквенеджер»-рецепторы, имеющие сродство к липопротеинам низкой плотности. В процессе прогрессирования заболевания происходит накопление этих липопротеинов в макрофагах и моноцитах, находящихся в интиме сосудов, (интима – пространство, находящееся под эндотелием). Такое внутриклеточное накопления липидов является токсическим, зачастую приводит к гибели клетки и способствует формированию и последовательному увеличению зоны атеросклеротического поражения.

Инвазии лейкоцитов в интиму сосудов способствуют многие факторы: экспрессия адгезионных молекул как на лейкоцитах, так и на эндотелии, активность хемокинов, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и их взаимодействие с эндотелием, а также окисление и захват пассивно мигрирующего у стенок сосуда липопротеина.

Миграция лейкоцитов в интиму сосудов происходит поэтапно. На начальной стадии на повреждённом эндотелии усиливается экспрессия селектинов, что влияет на «прилипание» лейкоцитов к эндотелию и их перемещение вдоль сосудистой стенки. Затем под действием хемокинов (IL-8 и MCP-1) активизируются лейкоцитарные интегрины на нейтрофилах (CD11b) и на Т-лимфоцитах (CD49d). Интегрины способствуют пролонгированному контакту лейкоцитов с сосудистым эндотелием. Последний этап характеризуется в миграции лейкоцитов между клетками эндотелия.

В настоящий момент некоторые из составляющих патогенеза атеросклероза привлекают особо пристальное внимание, особенно в связи с необходимостью разработки новых терапевтических подходов.

Прежде всего, это хемокин MCP-1, увеличение концентрации которого способствует пополнению количества моноцитов в субэндотелиальном слое и последующему развитию атеросклеротических повреждений. На нокаут-мышах, имеющих дефицит MCP-1 и его рецептора CCR-2, наблюдали значительное уменьшение зоны атеросклеротического повреждения. Разработка способов блокирования MCP-1 и его рецептора вместе с липостабильной диетой может предотвратить развитие и увеличение размеров атеросклеротических повреждений.

Немаловажную роль в развитии атеросклеротической бляшки отводят также межклеточным взаимодействиям с участием CD40 и его лиганда CD40L, которые экспрессируются активированными Т-лимфоцитами, инфильтрирующими интиму атеросклеротических сосудов, а также клетками эндотелия, макрофагами и гладкомышечными волокнами. В экспериментах на животных было показано, что ингибирование клеточного ответа, индуцированного CD40, предотвращало рост бляшек и развитие новых. Создание специфических CD-40 антител может играть решающую роль в предотвращении повреждения сосудов.

Защита интимы сосуда от дальнейших повреждений должна сводиться к ослаблению лимфоцитарной активности в интиме сосуда, снижению воспалительной реакции в зоне повреждения. Для этого необходимы воздействия, направленные на блокаду Тх1-ответа и стимуляцию синтеза Тх2-лимфоцитов. В связи с этим важную защитную роль при атеросклерозе отводят Тх2-цитокину – интерлейкину-10 (IL-10). Его физиологическая активность подтверждена в эксперименте: мыши, нокаутные по IL-10, подвержены в 30 раз чаще развитию атеросклероза. Возможно, IL-10 станет основой для разработки высоко эффективных антиатерогенных препаратов.

Таким образом, изучение молекулярных основ патогенеза атеросклероза позволяет определить стратегию коррекции заболевания и пути создания препаратов нового поколения

В настоящее время сахарный диабет принадлежит к одному из наиболее распространённых эндокринных заболеваний. Масштабы его распространения огромны: по данным Всемирной организации здравоохранения на сегодняшний момент в мире насчитывается около 100 млн. больных сахарным диабетом.

В зависимости от патогенеза заболевания эндокринологи выделяют два основных типа диабета: инсулинзависимый диабет, или диабет I типа, и инсулиннезависимый диабет, или диабет II типа. Возрастные различия клинического течения указанных типов заболевания весьма существенны. Поэтому диабет I типа иногда называют юношеским, поскольку им болеют не только пожилые, но и дети, и молодые люди. Для пожилых людей более характерен диабет II типа, который наиболее часто развивается в возрасте 50-60 лет, и число таких больных встречается в 14-16 раз больше. Это объясняется, прежде всего, особенностями демографической ситуации - глобальным постарением населения Земли. В связи, с чем данную патологию сейчас рассматривают как проблему пожилого и старческого возраста.

При диабете I типа имеет место абсолютная недостаточность инсулина, которая характеризуется прогрессирующим снижением его синтеза и секреции, уменьшением содержания в крови и возникает вследствие деструкции инсулинсекретирующих бета-клеток поджелудочной железы. Инсулинзависимый диабет - аутоиммунное заболевание, сопровождающееся нарушением баланса Тх1/Тх2. Объектом иммунной атаки являются аутоантигены – белки, экспрессируемые на поверхности бета-клеток. В разрушении бета-клеток активно принимают участие как Тх1- и Тх2-лимфоциты, так и их медиаторы. Наблюдаемая генетическая предрасположенность к развитию диабета I типа обусловлена наличием определённых аллелей главного комплекса гистосовместимости.

Диабет II типа не является аутоиммунным заболеванием и характеризуется относительной недостаточностью инсулина. Его патогенез связан с нарушениями в рецепторной системе клеток периферической ткани к инсулину при условии, что бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы функционируют нормально. В этом случае также имеется генетическая предрасположенность к развитию заболевания. Для большинства больных инсулиннезависимым диабетом характерно ожирение. Повышение уровня глюкозы вызывает осложнения диабета, которые сказываются на функционировании органов зрения (ретинопатия), нервной системы (нейропатия), почек (нефропатия), костной системы (остепатия), также у больных наблюдается признаки, которые ассоциируются преимущественно со старостью: никтурия (устойчивое преобладание ночной части диуреза над дневной), ортостатическая гипотензия (снижение АД при переходе в вертикальное положение) и др.

Рецепторы инсулина обнаруживаются в клетках почти всех типов, но в разном количестве. Больше всего их в гепатоцитах (клетках печени) – до 250000 рецепторов на одну клетку. В адипоцитах (клетках, формирующих жировую ткань) их содержание меньше – до 50000, а в моноцитах и эритроцитах – ещё на порядок меньше. При этом клетки с разным содержанием рецепторов инсулина по-разному реагируют на одну и туже концентрацию инсулина.

Сигнальная система инсулина представляет собой сложный механизм регуляции уровня глюкозы в крови, а перенос (трансдукция) инсулинового сигнала включает множество стадий, некоторые из которых ещё требуют уточнения. Рецептор инсулина (РИ) представляет собой тирозиновую протеинкиназу (тирозинкиназа), которая фосфорилирует белки по аминокислоте тирозин. Тирозинкиназа является обязательным посредником практически всех плейотропных действий инсулина. При мутации, приводящей к утрате РИ способности к аутофосфорилированию, клетки перестают реагировать на инсулин.

Одним из основных участников передачи сигнала с поверхности внутрь клетки (после активации РИ) являются определённые цитоплазматические белки – субстраты рецептора. Их несколько, основной из них – РИ-С1 (субстрат 1 рецептора инсулина), а также РИ-С2, Shc и некоторые белки семейства Stat. Они активируют разные сигнальные пути.

В экспериментах на моделях животных показано, что в одних случаях мутации гена IRS-1 (ген белка РИ-С1) приводили к ожирению и развитию диабета II типа, а в других случаях – к ослаблению утилизации глюкозы. У нокаутных мышей по гену ISR-2 (ген белка РИ-С2) во всех случаях наблюдалось прогрессивное развитие диабета II типа с сопутствующей инсулиновой устойчивостью. Одновременно у животных наблюдали до 80% массы бета-клеток по сравнению с нормальными животными. Но в то же время индуцированная глюкозой секреция инсулина этой массой клеток у мутантных животных была выше, чем у исходных. Возможно, это результат своеобразной компенсации инсулиновой устойчивости.

При посредничестве РИ-С1 инсулин активирует другой фермент ФИ-3-киназу (фосфатидилинозитол-3-киназу), которая является звеном сигнального пути, стимулирующего перемещение белка-транспортёра ГЛЮТ-4 в плазматическую мембрану, что обеспечивает трансмембранный перенос глюкозы.

Инсулин также активирует сигнальный путь Ras. Белки суперсемейства Ras вовлечены в разнообразные клеточные процессы. Активация Ras является конечным звеном трансмембранной передачи сигнала и начальным звеном цитоплазматических и ядерных сигнальных путей, которые реализуются через каскад реакций с участием протеинкиназ. В конечном счёте, фосфорилированная (активная) форма протеинфосфатазы ПФГр-1, связанной с гранулами гликогена, активирует ферменты, ускоряющие синтез гликогена (гликогенсинтетазу) или прекращающих мобилизацию гликогена (киназа фосфорилазы и гликогенфосфорилаза). Таким длинным путём инсулиновый сигнал доходит до одного из конечных эффекторных звеньев.

Следует заметить, что компоненты инсулиновой сигнальной системы работают в разных клетках с разной активностью. В частности, РИ-С1 более важен для работы инсулиновой системы в мышцах и жировой ткани, в то время как активность РИ-С2 доминирует в печени. Эти сигналы также необходимы для нормального функционирования бета-клеток, они способствуют их росту и выживанию, что особенно важно в случае компенсации инсулиновой устойчивости.

Таким образом, расшифровка молекулярных механизмов сигнальной системы инсулина в клетках-мишенях указывает, что лечение инсулиннезависимого диабета должно быть направлено, прежде всего, на коррекцию возникающих в этой системе нарушений.

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
22.01.2008