Большая ложь?
Все, что мы знали о болезни Альцгеймера, — неправда? Обнаружены фальсификации в научных статьях
Мэтью Шраг, нейробиолог и врач из Вандербильтского университета (Теннеси, США) обнаружил подделки изображений в десятках статей о болезни Альцгеймера, что ставит под сомнение основную теорию ее возникновения.
В августе 2021 года он был привлечен в качестве эксперта к адвокатскому расследованию по делу компании Cassava Sciences, которая разработала экспериментальный препарат «Симуфилам» (Simufilam). Производитель утверждал, что лекарство улучшает когнитивные функции в головном мозге, которые, предположительно, вызывает болезнь Альцгеймера. Компанию заподозрили в том, что отдельные исследования, связанные с «Симуфиламом», могли быть «мошенническими», а добровольцы, участвующие в испытаниях препарата, могли получить серьезный вред своему здоровью.
Изучая опубликованные данные об эффективности препарата, Шраг и наткнулся на неправдоподобные изображения (визуальные данные тестов на наличие Aβ — бета-амилоидов, которые, предположительно, провоцируют деменцию. — Прим. «СПИД.ЦЕНТР») в десятках научных статей, посвященных исследованиям болезни Альцгеймера и множеству связанных с ними экспериментов.
О каком исследовании речь?
В 2006 году в журнале Nature вышла убедительная статья врача и нейробиолога Карен Эш из Университета Южной Калифорнии о причине развития болезни Альцгеймера. Несмотря на то, что над исследованием работала команда ученых, главным автором статьи был указан нейробиолог Сильвен Лесне из Университета Миннесоты (UMN), молодой ученый, которого Эш наняла сразу после окончания им аспирантуры в Университете Кан-Нормандия во Франции. В совместных работах с Карен Эш все изображения для публикации готовил Лесне.
У Эш была идеальная репутация: она участвовала в новаторской работе нобелевского лауреата Стэнли Прусинера по изучению прионов — инфекционных белков, вызывающих редкие неврологические расстройства. В середине 1990-х годов Эш создала трансгенную мышь, в мозге которой вырабатывались такие же Aβ, как у человека, и тоже образовывали бляшки, которые нарушали работу мозга. Мышь стала «демонстрационной моделью» болезни Альцгеймера.
Совместно с группой ученых в 2006 году Эш выделила из мозга трансгенных мышей ранее неизвестный вид Aβ — олигомер Aβ*56 — с относительно большим молекулярным весом по сравнению с другими олигомерами. Его ввели в мозг обычным молодым крысам, после этого их способность запоминать простую, ранее усвоенную информацию, например расположение скрытой платформы в лабиринте, резко упала.
Этот опыт подтверждал доминирующую на тот момент, но крайне противоречивую амилоидную гипотезу болезни Альцгеймера. Согласно ей именно скопления Aβ в тканях мозга вызывают разрушительное заболевание, от которого страдают десятки миллионов людей во всем мире. После публикации статьи Лесне и Эш в журнале Nature ученые сконцентрировались на создании препарата, замедляющего выработку Aβ в организме.
Статья в Nature была процитирована примерно в 2300 научных публикациях — больше, чем все остальные, согласно базе данных Web of Science. С тех пор ежегодная поддержка исследований амилоидов и олигомеров в болезни Альцгеймера выросла почти с нуля до $287 млн в 2021 году. В 2022 году Национальные институты здоровья США потратили около $1,6 млрд на подобные проекты. Это примерно половина от общего объема финансирования работ по борьбе с болезнью Альцгеймера. Пока все финансирование уходило на исследование амилоидов, все остальные исследования других потенциальных причин болезни были отодвинуты на второй план. Ученые считали, что именно Лесне и Эш помогли вызвать этот ажиотаж и создать «амилоидную мафию».
Лесне и его коллеги смогли убедить научное сообщество, что именно Aβ*56 вызывает деменцию у лабораторных крыс. Впоследствии этот олигомер был назван «звездным подозреваемым» в болезни Альцгеймера.
«Это было действительно крупное открытие, которое перевернуло всю область отчасти из-за безупречного авторитета Эш, — говорит Донна Уилкок, специалист по болезни Альцгеймера из Университета Кентукки. — Это побудило многих других исследователей заняться поиском этих [более тяжелых] олигомеров».
Но даже до исследования Шрага доказательства того, что Aβ*56 играют ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, у многих ученых вызывали недоумение. Такие олигомеры нестабильны, спонтанно превращаются в другие типы олигомеров. Даже после очистки в образце может присутствовать несколько разных типов, поэтому трудно утверждать, что когнитивные нарушения обусловлены только Aβ*56. Несколько лабораторий пытались выделить Aβ*56 и потерпели неудачу, но лишь немногие из них опубликовали свои результаты.
Итоги сотни клинических испытаний терапии, направленной против Aβ, были неубедительны. В двух работах 2008 года врач Деннис Селкоу из Гарвардского университета заявил, что не смог найти Aβ*56 в жидкостях или тканях человека.
Все последующие разработки лекарств по-прежнему опирались на борьбу с Aβ благодаря авторитету статьи в Nature. Был даже разработан препарат Aduhelm, который вызывал множество споров, в том числе его критиковал Мэтью Шраг. Однако его применение одобрило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.
Как Мэтью Шраг выявил научную фальсификацию?
В декабре 2021 года Шраг зашел на PubPeer, сайт, на котором ученые отмечают возможные ошибки в опубликованных работах. При поиске по запросу «болезнь Альцгеймера» ему бросились в глаза сообщения о статьях в The Journal of Neuroscience. В них ставилась под сомнение подлинность изображений, использованных для дифференциации Aβ и аналогичных белков в тканях мозга мыши. На изображениях были ряды полос, отражающие наличие тех или иных белков. Несколько фрагментов этих полос оказались дублирующимися. Шраг обнаружил аналогичные проблемы и с другими изображениями в тех же статьях, о которых сообщений на PubPeer ранее не было. Были скопированы и склеены фрагменты изображения, показывающего повышение уровня Aβ*56 у старых мышей по мере появления симптомов Альцгеймера, из-за чего уровень Aβ*56 выглядел более высоким, чем мог быть на самом деле.
Шраг быстро обнаружил и другие статьи Лесне, которые привлекли внимание PubPeer, а позднее решил проверить все его публикации. В конце концов, он наткнулся на основополагающую статью в Nature, которая легла в основу многих других исследований. В ней, как оказалось, тоже содержались поддельные данные. Шраг отметил множество дублированных изображений и некоторые пометки, указывающие на вырезанные и вставленные фрагменты. Независимые аналитики допустили, что отдельные предполагаемые манипуляции могут быть цифровыми артефактами, которые случайно возникают при обработке изображений. Более того, они выявили множество других сомнительных пятен и фонов, которые Шраг пропустил.
В общей сложности Шраг и независимые исследователи установили более 20 подозрительных работ Лесне, десять из них касались Aβ*56.
Лесне отказался давать комментарии. Эш также не ответила на вопросы, написав «Я все еще верю в Aβ*56» и отметив свою текущую работу по изучению структуры олигомеров Aβ. «У нас есть многообещающие первые результаты. Я по-прежнему воодушевлена этой работой и считаю, что она способна объяснить, почему терапия против Aβ все еще может работать, несмотря на недавние неудачи с амилоидными бляшками».
Некоторые ученые, ранее ссылающиеся на статью Nature в своих работах, признали расследование Шрага о манипуляции убедительным. Например, Деннис Селкоу, который процитировал злополучную статью по меньшей мере 13 раз, согласился, что в изображениях действительно возможны манипуляции. Этого более чем достаточно, чтобы поставить под сомнение всю работу, считает Селкоу и называет явно фальсифицированные исправления «шокирующими». «В науке как только вы публикуете свои данные, которые невозможно легко воспроизвести, возникает опасение, что они неверны или не соответствуют действительности. Существует очень мало четких доказательств того, что Aβ*56 существуют и воспроизводимым образом коррелируют с признаками болезни Альцгеймера — даже на животных моделях», — говорит он.
Журнал Science, который опубликовал расследование Шрага, связался с Эш для объяснений. Она отдельно опубликовала на PubPeer материал в защиту некоторых изображений, которые Шраг оспаривал в статье Nature, и предоставила фрагменты нескольких оригинальных, неопубликованных версий, на которых нет явных следов цифрового обрезания. Однако на них обнаруживается нечто, что Шраг и Селкоу считают еще более преступным: несколько полос были скопированы и вставлены из соседних областей.
«Авторы, похоже, составляли рисунки, соединяя части фотографий из разных экспериментов, — говорит Элизабет Бик, молекулярный биолог и известный консультант по судебной экспертизе изображений. — Полученные экспериментальные результаты могли быть далеки от желаемых, и эти данные изменили, чтобы они лучше соответствовали гипотезе».
Пока федеральные агентства, университеты и журналы тихо расследовали инцидент, Шраг решил ускорить этот процесс, предоставив свои выводы журналу Science, даже зная, что это может поставить под угрозу собственные гранты и дальнейшие публикации. Но он говорит, что чувствует острую необходимость предать гласности работу, которая может ввести в заблуждение специалистов и замедлить гонку по спасению жизней. «Вы можете обмануть, чтобы получить статью. Вы можете обмануть, чтобы получить степень. Можно обмануть, чтобы получить грант. Вы не можете обмануть, чтобы вылечить болезнь, — говорит он. — Биологию это не волнует».
Некоторые ученые теперь подозревают, что работы Лесне в течение 16 лет вели исследования в неправильном направлении. «Непосредственный и очевидный ущерб — это напрасно потраченное финансирование от Национальных институтов здоровья США и напрасные размышления в этой области, потому что люди использовали эти результаты в качестве отправной точки для своих собственных экспериментов», — говорит нейробиолог Стэнфордского университета Томас Зюдхоф, нобелевский лауреат и эксперт по болезни Альцгеймера.
В 2020 году он стал руководителем выпускной программы Университета Миннесоты по нейронаукам, а в мае 2022 года, через четыре месяца после того, как Шраг разоблачил подделку, Лесне даже получил от агентства грант с поддержкой на пять лет.
Вопросы о работе Лесне не новы. Клеточный биолог Денис Вивьен, старший научный сотрудник Университета Кан-Нормандия, был соавтором пяти работ Лесне. Они вместе работали над статьей для журнала Nature Neuroscience, посвященной Aβ. Во время окончательного редактирования Вивьен увидел предоставленные Лесне изображения иммуноокрашивания — когда антитела обнаруживают белки в образцах тканей. Они показались сомнительными, и он попросил студентов повторить результаты. Их попытки не увенчались успехом. Вивьен говорит, что он встретился с Лесне, но тот отрицал свою вину. Хотя у Вивьена не было неопровержимых доказательств неправомерных действий, он отозвал статью до публикации и разорвал все контакты с Лесне.
Работа, способная ввести в заблуждение целую область исследований
Через несколько дней после запроса Science журнал Nature опубликовал заметку, в которой говорилось, что он расследует статью Лесне 2006 года и советует с осторожностью относиться к ее результатам. В журнале Journal of Neuroscience также было опубликовано пять подозрительных статей Лесне, достоверность которых еще предстоит выяснить. Представитель Journal of Neuroscience сообщил, что для оценки публикаций он будет руководствоваться рекомендациями Комитета по публикационной этике, но в остальном не дал никаких комментариев.
Как и другие усилия по борьбе с Аβ, исследования токсичных олигомеров не привели к появлению эффективных методов лечения. «Многие компании инвестировали миллионы, а то и миллиарды долларов в борьбу с растворимыми [олигомерами] Aβ. И это не сработало», — говорит Дэниел Алкон, президент бионаучной компании Synaptogenix, который когда-то руководил неврологическими исследованиями в NIH.
Селкоу добавляет, что амилоидная гипотеза развития болезни Альцгеймера остается жизнеспособной. «Я надеюсь, что люди не падут духом из-за этого вопиющего примера недобросовестной работы в области Aβ-олигомеров», — считает он. Но если текущие клинические испытания третьей фазы трех препаратов, нацеленных на олигомеры амилоида, провалятся, то гипотеза окажется под угрозой.
Эпизод с Лесне может еще больше подорвать доверие общества к науке в период растущего скептицизма и нападок. Но ученые должны показать, что они могут найти и исправить редкие случаи явного нарушения. «Мы должны заявить об этих примерах и предупредить мир», — считает Сэлкоу.
Чарльз Пиллер, Science
Перевод: Татьяна Маринович
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru